[发明专利]固体剂型形式的四环素类金属络合物

说明书

本申请是申请日为2006年1月20日、申请号为200680006407.9（PCT/US2006/002070）、发明名称为“固体剂型形式的四环素类金属络合物”的中国专利申请的分案申请。

与相关申请的交叉参考

本申请要求2005年1月21日提交的美国临时专利申请60/646,357的优先权。

技术领域

本发明涉及通式(I)的化合物的金属络合物。更具体的说，本发明涉及通式(I)的四环素类的金属络合物的固体剂型和制备该固体剂型的方法。

背景技术

四环素类是众所周知的抗生素化合物，已经有效用于治疗弧菌感染、革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧菌，以及螺旋菌、支原体、立克次体、衣原体和一些原生动物感染。四环素是通过抑制菌细胞的酶反应，例如蛋白质合成来发挥作用的。它通常用于治疗由这些微生物导致的菌感染（bacterial infection），例如尿路感染、上呼吸道感染、痤疮、淋病、衣原体、炭疽热、莱姆病和其他疾病。

当口服时，四环素类被以不同程度吸收。例如，观测到地美环素、土霉素和四环素为60-80%吸收。而多西环素和米诺环素是以约90%的较高水平被吸收的。

人们广泛认为，四环素类不应当与补铁剂、多种维生素、补钙剂、抗酸剂或缓泻药同时服用。许多人认为，当与上述产品中的一种同时或联合服用时，四环素在体内的效力和吸收会降低。

Villax的英国专利号1,360,998描述了一种从粗反应混合物中分离α-6-强力霉素的方法。Villax也披露了，可以用四环素类的钙盐制备口服药物混悬液。Villax教导的方法使用的是甲醇，即有机溶剂。尽管有机溶剂用于制备药物活性成分并不少见，但一般优选不使用它们来制备固体剂型。因此，Villax披露的分离强力霉素盐的方法可能包含残留溶剂，这样使得该方法对于制备适合药物给药的固体剂型是不可接受的。

现在，可用的仅仅是四环素的钙盐的混悬液。但是，药物混悬液通常使患者缺乏顺应性。此外，许多人不愿意使用液体剂型，发现它使用不便。

但是，制备四环素金属络合物的固体剂型是极其困难的。存在操作上的障碍，而且未能完全解决问题。例如，还没有实现从水混悬液中收集四环素金属络合物的方法。因此，非常需要有效地制备四环素金属络合物的固体剂型。

发明内容

本发明涉及一种用于给药的通式(I)的四环素的金属络合物的固体剂型

其中

R₁=Cl，N(CH₃)₂或H；

R₂=CH₃，H或CH₂=；

R₃=CH₃，H，OH或不存在；而

R₄=OH或H，

条件是，如果R₂是CH₃而R₃是H，那么R₄不是OH。

本发明也包括一种制备固体剂型形式的通式(I)的化合物的金属络合物的方法。该方法包括下列步骤：(i)提供通式(I)的化合物或其生理上可接受的盐的水溶液，其中该化合物部分或完全溶解；(ii)将金属盐与该水溶液混合；(iii)混入适当的碱以提高水溶液的pH，这样在步骤(ii)和(iii)之后形成了通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液；和(iv)干燥通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液。该方法可以包括混入一种或多种药学上可接受的赋形剂以形成颗粒的步骤。该赋形剂可以在干燥混悬液的步骤前加入。另外的步骤可以包括将颗粒填充到胶囊中或将颗粒压制成片。

在另一个实施方案中，制备固体剂型形式的通式(I)的化合物的金属络合物的方法包括下列步骤：(i)提供通式(I)或其生理上可接受的盐的水溶液，其中该化合物部分或完全溶解；(ii)将金属盐与该水溶液混合；(iii)混入适当的碱以提高水溶液的pH，这样在步骤(ii)和(iii)后形成了通式(I)的化合物的金属络合物的混悬液；(iv)将一种或多种药学上可接受的赋形剂与混悬液混合，这样形成了湿颗粒；和(v)干燥该湿颗粒，这样形成了通式(I)的化合物的金属络合物的干燥颗粒。该方法可以包括在形成湿颗粒后混入一种或多种药学上可接受的赋形剂的步骤。此外，可以将干颗粒填充到胶囊中或压制成片。