[发明专利]化合物ABT-869的制备方法

权利要求书

1.化合物ABT-869的合成工艺，其特征在于，包括以下合成步骤：

（a）制备3-氟碘苯(3)

将间氟苯胺加入到盛有溶剂的三口瓶中，然后加入H₂SO₄溶液，在冰盐浴中滴加NaNO₂水溶液，搅拌至体系澄清后，滴加KI水溶液，滴加完毕后自然升至室温，将硫代硫酸钠饱和溶液加入到体系中搅拌，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水和纯水洗涤，干燥后浓缩得到化合物3；所述的溶剂为水或小于四个碳的醇类；萃取溶剂为乙酸乙酯、石油醚、氯仿、二氯甲烷中的一种；

（b）制备2-氟-6-碘苯甲酸(4)

3-氟碘苯(3)在惰性气体保护下加入盛有有机溶剂的反应器中，控温于-75~-80℃，缓慢滴加碱液；该温度下搅拌，缓慢通入或加入碳源至体系中，待体系有固体生成时停止通气；然后向体系中加入水终止反应，减压蒸出溶剂后，用盐酸调体系pH=3-4，静置，弃去上层清夜，下层经真空干燥后得化合物4；所用碱液为烷基锂，氨基锂类碱；所用碳源为二氧化碳或碳酸二甲酯中的一种；所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、1,3-二氧五环、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种；

（c）制备2-氟-6-碘苯甲酰胺(5)

将2-氟-6-碘苯甲酸用有机溶剂溶解，然后加入缩水剂和催化剂搅拌均匀后再加入浓氨水，室温下搅拌反应，薄层跟踪检测至反应结束；减压蒸出溶剂，用有机溶剂萃取，有机相依次用饱和氯化钠和纯水洗涤，合并有机相，干燥，浓缩至干，得到化合物5；所用有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、1,3-二氧五环、1,2-二氯乙烷、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；所用的缩水剂为羰基二咪唑（CDI）、二环己基碳二亚胺(DCC) 、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDCI）、二异丙基碳二亚胺（DIC）、4-(4, 6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉氯化物（DMT-MM）中的一种或几种；所用催化剂为4-N, N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑（HOBt）、4-吡咯烷基吡啶（4-PPY）、N-羟基琥珀酸亚胺（HOSu）、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑（HOAt）中的一种或几种；

（d）制备2-氟-6-碘苯甲腈(6)

用无水有机溶剂溶解2-氟-6-碘苯甲酰胺于反应器中，随后加入有机碱，室温搅拌滴加三氟乙酸酐，搅拌反应，反应后加入水淬灭，减压蒸除溶剂，析出固体，过滤，真空干燥，得化合物6；所用有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、1,3-二氧五环、1,2-二氯乙烷、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；有机碱为三乙胺、二乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺中的一种；

（e）制备1H-3-氨基-4-碘吲唑(7)

将2-氟-6-碘苯甲腈加入到有机溶剂中溶解，室温下滴加水合肼，然后冲入惰性气体，升温反应，反应结束，停止加热，减压蒸出有机溶剂后加少量水，析出固体，过滤，干燥，得到化合物7；所用溶剂为小于四个碳的醇类；

（f） 1-( 2-氟-5-甲基苯基) -3-[4-( 4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧杂环硼乙烷-2-基)苯基]脲( 10)的合成

用有机溶剂分散化合物8，控温在45-50℃，缓慢滴加异氰酸酯9，搅拌反应，高效液相跟踪监测反应结束；降温至有固体析出，过滤，干燥后得化合物10；所用有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种；

（g）1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基) 脲(1)的合成

将3-氨基-4-碘吲唑（7）用有机溶剂溶解后加入到超声波反应器中，然后加入化合物10，无机碱，催化剂二(三苯基膦)二氯化钯和少许水，升温至60-70℃，搅拌下开启超声波反应，反应结束后，过滤，滤液用有机溶剂萃取，有机相依次用饱和食盐水和纯水洗涤，干燥后脱色，浓缩得化合物1；所用有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、1,3-二氧五环、1,2-二氯乙烷、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；所用无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；超声波的频率为5-100Hz。