[发明专利]化合物ABT-869的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成，尤其涉及化合物ABT-869的合成工艺。

背景技术

ABT-869 (Linifanib)，是一种针对肿瘤组织血管生成环节的抗肿瘤候选新药。它是一种结构新颖的多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，化学名为N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲。它可以在纳摩尔水平特异性抑制与血管新生密切相关的多种受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族酪氨酸激酶（TK）活性，是一种多靶点、靶向抗肿瘤药物，其是目前研究的一系列RTK 抑制剂中最有开发前景的候选化合物之一。临床前研究结果表明，ABT-869可在肺组织中完全抑制KDR磷酸化，也可有效抑制水肿反应。其抗肿瘤活性显著，在不同动物中均表现出良好的药代动力学性质，目前ABT-869正处于临床Ⅲ期研究阶段。

有关ABT-869的制备方法文献报道不多，主要有以下几种：

1）以2-氟-6-碘苯甲腈为起始原料，经环合、Suzuki 偶联、缩合三步反应得到目标化合物ABT-869，虽然此方法路线较短，但是所用原料2-氟-6-碘苯甲腈价格相对昂贵，在制备4-(4-氨基苯基)-1H-吲唑-3-基胺时收率仅为60%，而且需要经过柱色谱分离纯化，难以工业化生产。

2）以2，6-二氯苯甲腈为起始原料经系列反应得到中间体3-氨基-4-碘吲唑；以1-氟-2-异氰酸酯-4-甲基苯与4-氨基苯硼酸频那醇酯经缩合反应得到另一中间体1-(2-氟-5-甲基苯基) -3-[4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧杂环硼乙烷-2-基)苯基]脲，两个中间体再发生Suzuki偶联反应得到目标化合物(1)，虽然该工艺相对简单，同样存在所用试剂相对昂贵，Suzuki偶联反应收率较低，综合成本较高的弊端，同时该工艺还使用了工业生产难以实现的微波反应。

3）以2，6-二氟苯甲腈(2)为起始原料，经取代、重氮化、环合反应、Suzuki 偶联反应制得目标化合物ABT-869。虽然在关键步骤Suzuki 偶联反应中使用了普通加热装置代替了微波反应装置，简化了实验操作，但是需要较长的反应时间，收率也仍然相对较低（39.4%）。

随着ABT-869临床试验的顺利进行，开发新型高效、适合工业化生产的ABT-869的合成工艺具有显著的实用价值。

发明内容

本发明目的在于提供一种高效实用经济、生产周期短，收率较高，易于工业化生产的ABT-869的制备方法。。

为了实现本发明目的，本发明采用的技术方案如下：

具体而言，本发明ABT-869的合成工艺通过以下步骤实现:

（a）制备3-氟碘苯(3) 

将间氟苯胺加入到盛有溶剂的三口瓶中，然后加入H₂SO₄溶液，在冰盐浴中滴加NaNO₂水溶液，搅拌至体系澄清后，滴加KI水溶液，滴加完毕后自然升至室温，将硫代硫酸钠饱和溶液加入到体系中搅拌，然后用有机溶剂萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水和纯水洗涤，干燥后浓缩得到油状物化合物3。无需纯化，直接用于下步反应。所述的溶剂为水或小于四个碳的醇类，萃取溶剂为乙酸乙酯、石油醚、氯仿、二氯甲烷中的一种。

（b）制备2-氟-6-碘苯甲酸(4)

3-氟碘苯(3)在惰性气体保护下加入盛有有机溶剂的反应器中，控温于-75~-80℃，缓慢滴加碱液。该温度下搅拌，缓慢通入或加入碳源至体系中，待体系有固体生成时停止通气。然后向体系中加入水终止反应。减压蒸出溶剂后，用盐酸调体系pH=3-4，产生白色粘稠物。静置，弃去上层清夜，下层经真空干燥后得化合物4。可直接用于下一步反应。 该步反应中所用碱液为烷基锂，氨基锂类碱，优选二异丙基氨基锂，所用碳源为二氧化碳或碳酸二甲酯中的一种。所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、1,3-二氧五环、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种。

（c）制备2-氟-6-碘苯甲酰胺(5)