[发明专利]一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是一种适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人镇静的药物盐酸右美托咪定中间体4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑的制备方法。 

背景技术

盐酸右美托咪定(英文名：dexmedetomidine hydrochloride；化学名：(R)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑单盐酸盐)为高效、高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，具有剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑、交感神经抑制等作用，副作用少而轻，已于1999年在美国批准用于重症监护病房(ICU)成人的镇静、镇痛，并已在神经外科手术中术前用药、全麻辅助药、术后镇痛、治疗撤药反应等诸多临床实践中获得成功应用。其化学结构式如下： 

其制备方法由本发明所描述的“酮”经格氏反应、消除和不对称氢化而制得；也可由常规氢化后拆分而得，参考文献Synth.Commun，1996，26(8)：1585-1593。 

在已有报道中4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑的制备方法主要有两条路线：US20100048915以2，3-二甲基苯甲醛为起始原料，与4-碘-1-三苯甲基咪唑发生格氏反应后，再经二氧化锰氧化得到目标产物，此路线原料价格昂贵，不易获得，且二氧化锰氧化后处理繁琐；US4826864以咪唑-4-羧酸甲酯为起始原料，与2，3-二甲基溴苯的格氏试剂反应，再上保护得到目标产物，此路线虽说相对较短，但收率极低、副产物很多、并且要柱层析，导致反应不经济，成本很高。 

发明内容

本发明的目的是提供一种制备4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑的方法。这种方法 是以1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺为原料，和2，3-二甲基卤代苯的有机金属试剂发生反应，得到4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，其合成步骤短(1步)，原料来源丰富方便，可百公斤级生产，价格便宜，可有效用于规模化生产。 

本发明的另一个目的是提供一种1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺新型关键性中间体及其规模化制备方法。 

本发明的方法包括以下步骤： 

1)2，3-二甲基卤代苯和金属镁反应，得到2，3-二甲基卤代苯的有机镁试剂。 

或2，3-二甲基卤代苯和丁基锂反应，得到2，3-二甲基卤代苯的有机锂试剂。 

2)2，3-二甲基卤代苯的有机镁试剂和1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺反应，得到4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑。 

或2，3-二甲基卤代苯的有机锂试剂和1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺反应，得到4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑。 

在步骤1)和2)中，2，3-二甲基卤代苯为2，3-二甲基氯苯、2，3-二甲基溴苯和2，3-二甲基碘苯，优选2，3-二甲基溴苯。 

在步骤1)中，2，3-二甲基卤代苯和金属镁的摩尔比为1∶1～3，优选1∶1.5；所用溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋哺、2-甲基四氢呋喃，优选四氢呋哺。 

在步骤1)中，2，3-二甲基卤代苯和丁基锂的摩尔比为1∶1～4，优选1∶2；所用溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，优选四氢呋喃。 

在步骤2)中，2，3-二甲基卤代苯的有机镁试剂和1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺的摩尔比为1～10∶1，优选1～3∶1；所用溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋哺，优选四氢呋喃。 

在步骤2)中，2，3-二甲基卤代苯的有机锂试剂和1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺的摩尔比为1～10∶1，优选1～3∶1；所用溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋哺、2-甲基四氢呋喃，优选四氢呋喃。 

本发明是以1-保护基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺为原料，和2，3-二甲基卤代苯的有机镁试剂或有机锂试剂发生反应，得到4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-保护基咪唑。 

本发明所提出的方法合成路线如下： 

以上反应式中，保护基R可以为N，N-二甲基磺酰基、三苯甲基等，我们选用的保护基为三苯甲基；卤素可以为氯、溴、碘，我们选用的是溴。