[发明专利]一种抗血管新生化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新化合物和用途。

背景技术

血管新生（angiogenesis），是从已有血管发芽生成新血管的过程。这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关。血管新生与多种人类重大疾病有关，如恶性肿瘤。目前发现，眼部血管新生性疾病，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼等，这类疾病的共同特点都在于眼部新生血管的异常增生（金晓，等，抗VEGF药物在眼科疾病中的应用及机制研究进展，中外医疗，2012年）。

其中，黄斑变性主要有干性和湿性两种，湿性黄斑变性(AMD)的特点是，脉络膜的新生血管进入视网膜下以及继而发生的出血、渗出及水肿等病理变化。湿性迅速丧失视力，较干性更为严重。目前，在湿性黄斑变性的治疗方面已有较好的进展。早期的激光烧烁止血被血管内皮因子拮抗剂所代替，但因后者效果不佳，很快被光动力疗法所取代。光动力疗法虽然提高了疗效，但仍不理想。近年又出现了新的血管内皮因子拮抗剂Lucentis（雷珠单抗），是一种人源性VEGF亚型单克隆抗体片段的重组体，可减少新生血管生成。2006年，该药物被美国FDA批准用于治疗湿性黄斑变性，疗效良好；同时，目前也发现该类抗VEGF药物对糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼有治疗作用。但由于Lucentis为抗体药，价格极高，它还不能在全世界普及。因此，研究疗效良好、价格低廉的小分子新生血管抑制剂药物是当今国际制药界激烈竞争的焦点。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种新化合物，及其制备方法和用途。

本发明提供了如式A所示的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物：

其中，Z₀为O或S；X为C，Y为N；；Z₁、Z₂分别独立选自N或-CR₈；

r₇选自氢或C₁-C₆烷基；r₈选自氢或C₁-C₆烷基；r₁₀选自H、氨基、羟基、巯基、C₁-C₆烷基或-（CH₂）_n1NHr₁，其中，n₁=1-5，r₁为H或C1-3的烷基；

r₉选自H、氨基、羟基、巯基、(C-r₁₁r₁₂)nNr₁₃r₁₄、(C-r₁₁r₁₂)nOr₁₅、(C-r₁₁r₁₂)_nC(O)Er₁₃、(C-r₁₁r₁₂)_nS(O)mr₁₇；或r₈和r₉与它们所连接的原子一起形成饱和的4-7元杂环或取代杂环，其中，杂环或取代杂环含有1或2个选自N，O或S的杂原子，其取代基为0，1，或2个，分别独立地选自氧代基团，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷酰基、C1-C6烷胺基、C3-C7环烷基、卤素，羟基，氨基，羰基，氨基羰基，C1-C6氨烷基羰基，C1-C4酰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6磺酰基，氨基磺酰基；

Ar₂选自苯基，萘基，单环或二环杂芳基，二环或三环杂环基，其中每个杂芳基或杂环基有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子；所述的苯基，萘基，杂芳基或杂环基团是未取代或取代的苯基，萘基，杂芳基或杂环基团，其取代基为1，2，或3个，分别独立地选自C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，羟基C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷氧基，卤素，羟基，氨基，氨基C-C6烷基，C1-C6烷基氨基，苯基，C3-C7环烷基，螺环的C3-C7环烷基，氨基磺酰基，C1-C6烷基氨基磺酰基；

m为0,1,或2；n为0,1,2,或3；E为空、氧或-Nr₁₈；