[发明专利]一种安塞曲匹的中间体的合成方法

权利要求书

1.一种安塞曲匹的中间体的合成方法，该中间体为5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,3- 唑烷-2- 酮（A）                                                ，其特征在于，包括下列步骤：以3,5-双（三氟甲基）溴苯（I-1）为原料，与消旋的Weinreb酰胺（I-2）格氏反应，得到Boc保护的酮（I-3）；化合物（I-3）经催化剂钌（Ⅱ）不对称还原，以e.e>99%得到产物（1R,2S）-1-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）；化合物（I-4）在碱性条件下，关环得安塞曲匹的中间体A：

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2.根据权利要求1所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：

步骤a：将3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)与Weinreb酰胺(I-2)溶于经无水无氧处理的溶剂a，冷却至-5~-15℃，缓慢滴加异丙基氯化镁溶液，滴加完毕，温至15~25℃过夜，检测反应完毕，冷却至-5~-15℃，用酸j淬灭反应，有机溶剂b萃取，洗涤、干燥剂干燥或甲苯共沸带水，减压浓缩得产物(I-3)，其中3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)与Weinreb酰胺(I-2)的质量比为1.26~1.9：1.0，异丙基氯化镁与化合物3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)的物质的量比为1.5~2.0；

步骤b：称取酮(I-3)、催化量钌（Ⅱ）和碱g溶于溶剂a中，脱气除氧，环境温度下，搅拌、滴加质子供应剂h ，滴加完毕；加热至30~40℃，搅拌反应，TLC监测反应完毕，将反应液减压浓缩至原体积的1/2，再加入溶剂a的溶剂c稀释，有机相依次用盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，干燥；有机相过滤、减压蒸出溶剂，得粗品，所得粗品用混合溶剂e重结晶，得化合物（I-4），其中催化剂与酮(I-3)的质量比为10~10000：1，碱g与酮(I-3)的物质的量比为2~4：1，所用质子供应剂h与酮(I-3)的体积质量比为1~100：1，其中体积以ml计，质量以g计，溶剂a与酮(I-3)的体积质量比为5~20：1；

步骤c：取（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）溶于溶剂d中，冰水浴冷却，缓慢加入碱 i，加入速度应保持反应温度不超过25℃，同时剧烈搅拌，TLC监测反应完毕，酸 j 淬灭反应，并且维持反应内温度不超过25℃，分出有机层，有机层用稀盐酸洗涤，减压浓缩，剩余物用混合溶剂 f 重结晶，得目标化合物A，即中间体A，其中碱 i 与化合物I-4的物质的量比为1.0~2.0：1，酸j的物质的量与碱i的物质的量相当；溶剂d与化合物I-4的体积质量比为5~20：1。

3.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，步骤a中，有机溶剂b为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、基叔丁醚或甲苯中的一种。

4.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤a、b中，溶剂a为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、甲苯中的一种。

5.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤a、c中，淬灭所用的酸j为盐酸，其浓度为0.5N~6.0N。

6.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，有机溶剂c为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、庚烷中的一种；碱g为溶于有机溶剂的碱，包括有机碱，选自三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环2.2.2辛烷、吗啉中的一种；质子供应剂h为甲酸、甲酸铵、异丙醇中的一种。

7.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，混合溶剂e为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的任意两种或两种以上。

8.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤c中，有机溶剂d为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇中的一种或多种混合；碱 i为无机碱，包括氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢中的一种；酸 j为盐酸、甲酸、乙酸中的一种。

9.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤c中，混合溶剂 f为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、正庚烷中任意的两种或两种以上。

10.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在 于，所述步骤a、b、c中干燥方法为用无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥或甲苯共沸带水中的一种。