[发明专利]一种安塞曲匹的中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体的合成方法。

背景技术

动脉粥样硬化以及其临床后果：冠心病（CHD）、中风和周围性血管疾病，代表工业化世界的健康管理体系中真正巨大的负担。仅仅在美国，每年约1300万患者已经诊断患有CHD，并且每年约150万以上的人死于CHD。由于人口平均年龄的增加和肥胖症和糖尿病的流行继续增加，预计这种死亡人数将继续增加。

CETP的抑制为降低动脉粥样硬化发病率的比较有前途的新方法。抑制素通过降低LDL-胆固醇（“坏胆固醇”）在降低CHD发病率中重要，然而在增加HDL-胆固醇（“好胆固醇”）时相对来说不起作用。CETP抑制剂增加HDL-胆固醇，并且可以为在一般群体中降低CHD和动脉粥样硬化提供有效的新方法。CETP和抑制素的给药对动脉粥样硬化的治疗和预防尤其重要。

安塞曲匹（Anacetrapib）是由美国默克公司研发的口服有效的小分子唑烷酮类选择性CETP 抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。以健康志愿者和高血脂患者为对象的临床研究表明，安塞曲匹（Anacetrapib）能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。

安塞曲匹，英文名：Anacetrapib，化学命名为(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲氧基-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2- 酮)，(CAS NO： 875446-37-0)，分子式：C₃₀H₂₅F₁₀NO₃，分子量：637.51，结构式如下：

专利WO2006014413报道了一条线性合成安塞曲匹（Anacetrapib）的路线，总收率低；除外报道安塞曲匹的合成方法以会聚型为主，反应过程如下合成路线，包括关键中间体A和中间体B的合成。                                        

      其中关键中间体A的合成多种方法见于文献报道。如WO2006014357中所述，合成路线如下式，其中片段A的合成以CBZ-L-丙氨酸（化合物1）为起始原料，与weinreb胺盐酸盐缩合得酰胺（化合物2），与3,5-双（三氟甲基）溴苯经格氏反应，得氨基酮（化合物3），再在异丙醇铝还原并环化得片断A：

该合成方法虽然简单，但其第三步还原环化步骤中，有外消旋恶唑酮产物生产，导致收率偏低。

如Takanori Ogawa等^[1]，用负载于纳米碳管的钕/钠不对称催化剂，不对称催化Henry反应，以e.e>99%高选择性的得到反式产物，如图1所示。然后再参照如下合成路线：

从3,5-二碘代苯甲醛（化合物4）出发，与硝基乙烷经过不对称Henry反应得到反式产物（化合物5），锌粉还原、碱性条件下用三光气关环得恶唑酮（化合物6），然后三甲基三氟甲基硅烷取代得片段A。该合成方法存在以下缺点，催化剂没商业化、不易获得，而且在超低温度（-60℃）反应，收率较低，难以实现工业化。 

如Cameron J. Smith等^[2]，以3,5-双（三氟甲基）苯甲醛（化合物7）为起始原料，与硝基乙烷经过Henry反应得到消旋产物（化合物8），雷尼镍氢化把硝基还原为氨基，再三光气关环得外消旋恶唑酮产物（化合物10），由柱层析分出顺式和反式两对对应映异构体（化合物11和12）。反应式如下：

综上所述，目前现有技术不易满足制备高纯度合成胆固醇酯转移蛋白(CETP) 抑制剂例如安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体A，故而需要发展一项新技术来克服上述缺点。

参考文献：

[1].Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6196-6201.

[2]. J. Med. Chem. 2011, 54, 4880–4895.

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种简便、对环境友好、并适合于工业化生产的安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体A的方法。本发明的技术特点在于提供一种用催化剂钌（Ⅱ）不对称还原氨基酮，以高选择性的获得手性中心的羟氨的方法。