[发明专利]卡格列净半水合物药用晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物晶型制备的技术领域，具体地涉及一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法。

背景技术

卡格列净，英文名Canagliflozin，分子式为C₂₄H₂₅FO₅S，分子量为444.52，结构式如下：

卡格列净（canagliflozin）是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。SGLT一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。由于葡萄糖经肾脏排入尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。9项涉及10285名患者的临床试验证明了Invokana的安全性和有效性，既可以单用也可以联合其他降血糖药物。在一项为期26周的双盲对照试验中，584名II型糖尿病患者被分成三组，即100mg卡格列净组、300mg 卡格列净组和安慰剂组，相比于安慰剂，100mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 0.91%，300mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 1.16%。

卡格列净存在无水物和半水合物，根据上市制剂可确定其为半水合物，其中半水合物有无定形和药用晶型两种形态。公开号为WO2008069327A1、公开日为2008年6月12日的PCT专利申请文献、公开号为CN101573368A、公开日为2009年11月04日的中国专利申请文献均公开了化合物（I）半水合物及其特定晶型，但未涉及具体的晶型的制备方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供一种收率高、纯度高、方法简单的卡格列净半水合物药用晶型的制备方法。

为实现本发明的目的，采用如下方案：一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法，包括如下步骤：

步骤一，取卡格列净原料药，加入有机溶剂，加热溶解，然后加水冷却至30~40℃；

步骤二，在搅拌的条件下加入有机溶剂或在搅拌30~60分钟后加入晶种；

步骤三，在温度10~30℃条件下，搅拌4~10小时析晶，过滤，收集析出的结晶，40~60℃真空干燥，即得卡格列净半水合物药用晶型。

步骤一中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一种。

步骤二中，所述有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷和环己烷中的至少一种。

步骤一中所述卡格列净原料药:步骤一中所述有机溶剂:步骤二中所述有机溶剂的用量之比为1重量份:（1~10）体积份:（ 1~10）体积份，优选1重量份:（2~5）体积份:（ 2~5）体积份。

步骤一中，所述卡格列净原料药与所述水的重量之比1:（1.0~10），优选1：（1.0~5.0）。

步骤三中，所述析晶的温度为0~40℃，该范围包括了归属于其中的任何具体点值，例如可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃，也包括这些具体点值中的任何两个点值构成的数值范围，优选10~30℃。

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：根据特定的多晶型可以产生不同光谱的性质，本发明通过粉末X-射线衍射检测本发明所述制备方法制备的产物为卡格列净晶型，并且通过差式扫描量热法（TGA-DSC）测定了晶体的熔点。本发明通过严格控制析晶温度、时间以及过程中溶剂的用量，大大地提高了卡格列净晶型的收率和纯度，产率最高能够达到85%，纯度高达99.9%，同时该方法操作简便，成本低，适合于高纯度、高产率的卡格列净的工业化生产，具有很高的经济效益。

附图说明

    图1是本发明制备的卡格列净晶型的粉末 X-ray图谱；

    图2是本发明制备的卡格列净晶型的粉末TGA-DSC图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1