[发明专利]一种2-去氧-D-葡萄糖的制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及医药、食品及化工领域，具体涉及一种用于生产营养代谢抑制剂2-去氧-D-葡萄糖的制备方法。

背景技术

    2-去氧-D-葡萄糖的英文名称为2-Deoxy-D-glucose(缩写为2-DG)，为D-葡萄糖的一种衍生物，亦是一种营养代谢抑制剂，亦可看作一种内脂类抗生素。同时还是光辉霉素及正定霉素等抗生素结构成分(Subramaiam and Susana, N.J.Org.Chem.1991,56:5468);也是正副粘病毒及疱疹病毒囊膜的重要结构成分。经口给予小鼠10.0gkg^-1及静脉注射2.0gkg^-1 2-DG，均未测出其LD₅₀，且一周内动物均未出现任何异常反应，表明2-DG为无毒产物或仅有微毒产物。它可干扰病毒外壳糖蛋白及病菌细胞内糖蛋白的合成，能有效地抑制疱疹病毒，DNA及RNA包膜病毒以及食道癌、胃癌、膀胱癌、子宫茎癌及肝癌等癌细胞的增殖。目前2-DG己被用于抗癌、抗病毒及抗衰老临床研究，同时2-DG的保健食品和抗衰老化妆品已经面市。由于2-DG应用前景广泛，未来必将出现巨大的市场需求。

    在世界范围内，2-DG的研究己有近百年的历史，其中以葡萄糖为原料制备2-DG的报道最多，但收率很低。20世纪20年代Bergmann等(Ber,1921,54:440)就已报道，将D-葡萄烯糖用稀酸催化的水合反应得2-DG。20世纪40年代Overend等(J.Chem.Soc.,1949:2841)报道了D-葡萄烯糖经稀硫酸催化的水合作用，生成2-DG，收率为39.7%。1952年，法兰克福研究所报道，将D-葡萄糖依次经乙酰化、溴化、锌粉还原、脱乙酰基及水合反应，最终产生2-DG，实验室重量总收率为37.5%。2000年以来，本专利发明者采用相似工艺，实现了批量公斤级产品的中等规模试验。目前一般间歇性实验室中试生产，2-DG年产量在150公斤左右。但目前影响2-DG产率的关键步骤是D-葡萄烯糖经水合反应生成2-DG的反应过程。如IN187908报道以3,4，6-三-O-乙酰-D-葡萄烯糖(I)为原料，经酯交换及水合作用两步反应得2-DG，反应方程式如下：

（?）                           （П）                     （Ш）

该法操作简单，但收率低，且使用钡盐，对用于人体的产品不利。

    最近报道的合成法(PCT Int. Appl.,2004058786,15Jul,2004)是以D-葡萄烯糖为原料，经三步反应得到2-去氧-D-葡萄糖(Ⅲ)，反应方程式如下：

该合成法反应步骤多，操作繁琐，成本高，且收率提高甚少，缺少推广应用价值。

发明内容

    本发明的目的在于提供一种2-去氧-D-葡萄糖的制备方法。

    实现本发明的技术解方案是：

    一种2-去氧-D-葡萄糖的制备方法，所述方法以3,4,6-三-O-乙酰-D-葡萄烯糖为原料，选择性水合作用生成3,4,6-三-O-乙酰-2-去氧-D-葡萄糖，再在无水甲醇中经甲醇钠催化进行酯交换反应脱乙酰基后，经纯化得2-去氧-D-葡萄糖；其具体制备操作步骤为：

（1）水合反应：首先向反应器中加入溶剂及3,4,6-三-O-乙酰-D-葡萄烯糖，溶解后在磺酸树酯、甲基磺酸溶液及溴化锂混合催化剂作用下反应，反应结束后，碱中和至中性，过滤，减压蒸去溶剂，残留物用二氯甲烷溶解，水洗，有机相经干燥，减压蒸干，重结晶，得产物3,4,6-三-O-乙酰-2-去氧-D-葡萄糖，备用；

（2）脱乙酰基反应：将水合反应（1）的产物3,4,6-三-O-乙酰-2-去氧-D-葡萄糖溶入无水甲醇，搅拌溶解后，加金属钠，生成甲醇钠，在甲醇钠的催化下，发生酯交换反应，反应结束后酸中和至中性，过滤，滤液减压蒸干得粗品2-去氧-D-葡萄糖，经重结晶、脱色后得2-去氧-D-葡萄糖成品,其总收率为74.2%。

    其中，步骤（1）中溶剂选用乙腈，3,4,6-三-O-乙酰-D-葡萄烯糖与磺酸树酯的质量（M:M）比为2：1～2：2；与甲基磺酸溶液的质量-体积（M:V）比为2：1～2：3，其中甲基磺酸溶液中甲基磺酸质量分数为10wt%；与溴化锂的质量（M:M）比是2：1～2：3。

步骤（1）中生成3,4,6-三-O-乙酰-2-去氧-D-葡萄糖的反应温度为室温，反应时间为8～48小时。