[发明专利]茜草科类型环肽用作为Hedgehog信号通路抑制剂和其制备方法与应用

权利要求书

1.用如下结构式所示的茜草科类型环肽作为Hedgehog信号通路抑制剂，

2.药物组合物，其中含有治疗有效量的如权利要求1所示的茜草科类型环肽化合物RA-V（1）、RA-VII（2）、RA-I（3）、RA-XI（4）、RA-XII（5）、RA-XXII（6）、RA-XXIII（7）、RY-II（8）和Rubiyunnanin C（9）或其药理学上容许的盐和药学上可接受的载体。

3.权利要求1所述的茜草科类型环肽或其药理学上容许的盐在制备Hedgehog信号通路抑制剂中的应用。

4.权利要求1所述的茜草科类型环肽或其药理学上容许的盐在制备治疗与预防Hedgehog信号通路异常激活的相关癌症的药物中的应用，所述的癌症为基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、痣样基底细胞癌综合征、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、转移性前列腺癌、胰腺癌、软骨肉瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、结肠癌、胆管癌、肝癌、膀胱癌、血管瘤、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。

5.制备如权利要求1所述的茜草科类型环肽化合物RA-V（1）、RA-VII（2）、RA-I（3）、RA-XI（4）、RA-XII（5）、RA-XXII（6）、RA-XXIII（7）、RY-II（8）和Rubiyunnanin C（9）的方法，取金剑草（Rubia alata Wall.in Roxb.）的根茎，经干燥、粉粹后，用甲醇回流提取3次，时间为2-3小时，提取液经减压浓缩得总浸膏，将总浸膏经硅胶柱层析，用100:0，10:1，8:2，7:3，0:100的氯仿/甲醇梯度洗脱，结合环肽TLC检测方法合并其中的10:1和8:2含有环肽的部分，以下的每一步骤都须结合环肽TLC检测方法来进行分离纯化，合并后的环肽部位再次经硅胶柱层析，用70:1-8:2的氯仿/甲醇梯度洗脱，合并含有环肽部位，得总环肽部位；总环肽部位继续经硅胶柱层析，用30:1-1:1的氯仿/丙酮梯度洗脱，按含环肽的点不同合并为3个组分Fr.1–Fr.3；Fr.1组分经硅胶柱层析，7:3-0:1的石油醚/丙酮梯度洗脱，富集含环肽部位Fr.1-1,Fr.1-1组分经Sephadex LH-20层析，1:1的氯仿/甲醇为洗脱剂，所富集的含有环肽的部分经ODS HPLC制备柱纯化，38%乙腈和4‰三氟乙酸为洗脱剂，得到RA-V（1），RA-VII（2），RA-XXII（6），RA-XXIII（7），Rubiyunnanin C（9）；Fr.2组分经硅胶柱层析，30:1-1:1的氯仿/丙酮梯度洗脱，富集含环肽部位经Sephadex LH-20层析，1:1的氯仿/甲醇为洗脱剂，合并含环肽部位Fr.2-1；Fr.2-1组分经RP-18柱层析，20%-90%的甲醇/水梯度洗脱，得到2个亚组分Fr.2-1-1和Fr.2-1-2，其中Fr.2-1-1经ODSHPLC制备柱纯化，27%乙腈和4‰三氟乙酸为洗脱剂，得到RA-I（3），RA-XI（4）；Fr.2-1-2经ODS HPLC制备柱纯化，23%乙腈和4‰三氟乙酸为洗脱剂，得到RA-XII（5）；Fr.3组分经硅胶柱层析，20:1-8:2的氯仿/甲醇梯度洗脱，富集含环肽部位经Sephadex LH-20层析，1:1的氯仿/甲醇为洗脱剂，合并含环肽部位Fr.3-1；Fr.3-1组分经ODS HPLC制备柱纯化，20%乙腈和4‰三氟乙酸为洗脱剂，得到RY-II（8）。

6.权利要求1中的茜草科类型环肽联合一种或多种附加的疗法如放射疗法，或化疗法如顺铂、卡铂、长春新碱、紫杉醇、环磷酰胺、阿霉素化疗，或联合抗体药、外科手术和/或联合一种或多种其它药物在制备治疗与预防Hedgehog信号通路异常激活的相关癌症的药物中的应用，所述的癌症为基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、痣样基底细胞癌综合征、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、转移性前列腺癌、胰腺癌、软骨肉瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、结肠癌、胆管癌、肝癌、膀胱癌、血管瘤、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。