[发明专利]茜草科类型环肽用作为Hedgehog信号通路抑制剂和其制备方法与应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及一系列茜草科类型环肽用作为Hedgehog信号通路抑制剂，以其作为有效成分的药物组合物，其制备方法及其在癌症治疗及预防中的应用。

背景技术：

Hedgehog信号通路是细胞内经典而重要的信号转导通路之一，该通路的激活可调节多种下游基因的转录表达，并由此影响细胞的增殖，分化，凋亡和迁移。因此，该信号通路在动物早期胚胎发育和成体组织器官的稳态平衡过程中起着重要的作用，其功能的异常紊乱与众多人类疾病密切相关，如婴儿出生缺陷和癌症的产生。

Hedgehog信号通路最早在果蝇的遗传突变筛选中被发现参与胚胎体节极性的形成。随后很快在脊椎动物中克隆和鉴定了Hedgehog蛋白的同源基因Sonic hedgehog(Shh)，Indian hedgehog(Ihh)，Desert hedgehog(Dhh)。其中研究最深入的是Shh。

在脊椎动物的Hedgehog信号转导途径中，Shh是配体，Patched（Ptch）是受体，Ptch是一个12次跨膜蛋白，有两个同源基因：Ptch1和Ptch2。在没有Shh信号时，Ptch抑制下游7次跨膜蛋白Smoothened（Smo），Smo是G蛋白偶联受体，从而没有信号转导到下游。当Shh信号存在时，配体Shh和受体Ptch结合一起被胞吞，从而解除对Smo的抑制，Smo激活下游的转录因子Gli入核，Gli激活不同靶基因的转录表达，实现Hedgehog信号通路的激活。Gli是Hedgehog信号通路最下游的转录因子，脊椎动物中有3个同源基因：Gli1，Gli2，Gli3，都是致癌基因。Gli1是一转录激活因子，Gli2和Gli3是双功能转录因子，全长形式是转录激活因子，当被蛋白酶体部分降解修饰后的截短形式是转录抑制因子。Sufu是一转录共抑制因子，能和三个Gli结合，阻止Gli入核从而抑制Hedgehog信号通路。Hedgehog信号通路的靶基因包括Gli1，Ptch1，Hhip1，Cyclin D，Cyclin E，N-Myc，Bcl2，VEGF，Jag2，Snail，Slug，Twist2，Bmi1，Lgr5，CD44，CD133，PTHrP等，一方面对自身信号通路进行精细的反馈调节，另一方面调控细胞的多种功能行为如：细胞增殖、抗凋亡、血管形成，诱导和维持干细胞特性、细胞命运决定、上皮间充质转化，迁移等。

Hedgehog信号通路在早期胚胎发育的组织器官形成过程中很活跃，但在成体组织中大部分都被沉默关闭掉，除在组织稳态维持和损伤修复过程中外，由于各种原因导致的Hedgehog信号通路重新激活会导致众多癌症的形成。据目前权威数据统计，三分之一的癌症中都有Hedgehog信号的异常激活。跟Hedgehog信号通路异常激活相关的癌症，根据Hedgehog信号通路在癌症中激活形式的不同分为三种类型：突变导致的I型，如痣样基底细胞癌综合征、基底细胞癌、髓母细胞癌、横纹肌肉瘤等；配体自分泌依赖的II型，如小细胞肺癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、胆管癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤等；配体旁分泌依赖的III型，如前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等。

Hedgehog信号通路还和癌症的骨转移和肿瘤干细胞的维持和分化密切相关。乳腺癌、肺癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌都倾向于骨转移，在乳腺癌中Hedgehog信号能激活上调PTHrP，PTHrP能诱导破骨细胞的形成而促进骨吸收，为癌细胞骨转移提供基础。Hedgehog信号还能激活许多重要的上皮间充质转化调节因子如：Snail，Slug，Twist2，Zeb1，Zeb2，Foxc2，上皮间充质转化是癌症转移的重要标志性特征之一。癌症的生长和传播被认为可能依赖于一小群癌干细胞，癌干细胞具有自我更新和多潜能分化的能力，而且这些细胞对化疗和放疗耐受，被认为是癌症复发的主要原因之一。在胶质瘤，乳腺癌，前列腺癌、多发性骨髓瘤和慢性髓细胞样白血病中发现Hedgehog信号通路能直接或间接激活上调一系列重要的干细胞标记分子如：Bmi1，Lgr5，CD44，CD133，从而参与癌干细胞的诱导和维持。