[发明专利]一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体为一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其合成方法和应用。

背景技术

盐酸伊伐布雷定（Ivabradine hydrochloride），由法国施维雅公司（Servier）研制，2006年在爱尔兰首批上市，临床上用于对禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的治疗，目前在我国还处于上市前审批阶段。其化学名称为3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐，结构式如下：

现有专利文献US5296482、CN1683341、CN101723897、CN102498102中公开了四种伊伐布雷定的制备方法，在工艺路线选择研究实验过程中，申请人发现，不管是依据以上专利文本中公开的四种制备方法，还是依据自研工艺，在最终的制剂成品中均会有一种结构未知且含量较大的杂质，其产生无法通过制备工艺的优化选择而避免。

不仅如此，该杂质还具有光敏性，在随后的制剂稳定性实验中发现，随着实验进程，该杂质含量明显增加，为制剂成品中含量最大的杂质，其对最终出厂药品的安全有效性有着至关重要的影响。

因此，确定该杂质的化学结构以及制备方法，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度从而进行盐酸伊伐布雷定的质量控制以及临床用药安全检测均起到了至关重要的作用。

发明内容

本发明提供了一种盐酸伊伐布雷定结构类似物(S)-3-{3-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮盐酸盐（Ⅰ）及其制备方法和应用。

本发明的合成方法包括如下过程：

具体而言，包括如下步骤：

（a）2,3-二甲氧基苯乙胺Ⅱ在弱碱催化的条件下与草酸于极性非质子性溶剂中反应生成7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅲ；

其中，弱碱选自二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸（TBTU）、N′N-羰基二咪唑（CDI），优选DCC。

其中，极性非质子溶剂选自：乙腈、二氯甲烷、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。化合物Ⅱ与极性非质子溶剂的重量体积比1：10-15。

（b）7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅲ在碱催化的条件下于有机溶剂中与(S)-3-氯-N-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基)-N-甲基丙基]-1-胺Ⅳ反应生成(S)-3-{3-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅴ；

其中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、叔丁醇钾、三乙胺中的一种。

其中，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、1,2-二甲氧基乙烷（DME）等极性非质子性溶剂。化合物Ⅲ与有机溶剂的重量体积比为1：10-15。

（c）(S)-3-{3-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅴ与氯化氢饱和溶液于非质子性溶剂中反应生成(S)-3-{3-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮Ⅰ；

其中，氯化氢饱和溶液选自氯化氢乙腈饱和溶液、氯化氢丙酮饱和溶液、氯化氢乙酸乙酯饱和溶液、氯化氢乙醚饱和溶液、氯化氢异丙醇饱和溶液、氯化氢乙醇饱和溶液。

其中，非质子性溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、乙腈、丙酮等。

通过本发明对盐酸伊伐布雷定结构类似物的化学结构以及制备方法可以为盐酸伊伐布雷定的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠性。且该制备方法操作简单，反应条件温和，能以较高收率的获得高纯度的盐酸伊伐布雷定结构类似物。

说明书附图