[发明专利]7,7-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种7，7-二氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶及其衍生物的制备方法。

背景技术

由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列（Klaus Müller,Christoph Faeh,Diederich,Sceience,2007,317,1881，O’Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308;Purser,S.;Moore,P.R.;Swallow,S.;Gouverneur,V,.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320;Kirk,K.L.,Org.Process Res.Dev.,2008,12,305;Isanbor,C.;O’Hagan,D.,J.Fluorine Chem.,2006,127,992;Krik,K.L,J.Fluorine Chem.,2006,127,992）。

哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(A)类化合物与没有氟代的母体相比，跟5-HT_1D和5-HT_1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多（Monique B.van Niel,等，J.Med.Chem.1999,42,2087-2104）。结构式(B)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病（Barrow J.C.,LindsleyC.W.,Shipe W.D.,Yang Z.;WO2007002361）。结构式(C)和(D)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(E)类化合物据报道有抗癌作用（Fatheree,P.等，US2006135764;John,V.等，WO2003043987;Stanton,M.G.等,WO2008030391;Burger,M.等,WO2008106692）。

本发明中的吡唑并吡啶类化合物，如式（I）或式（II）所示化合物，在7-位含有氟取代基团，目前文献还未有见报道，本发明是第一例合成上述化合物的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种7，7-二氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶及其衍生物的制备方法，本发明方法，反应条件温和，便于操作，成本较低，产率好，且适于工业化生产。

为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：

一种式（I）或式（II）所示7，7-二氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物的制备方法，

其中R₁是氢、C1-C9烷基或苄基；R₂是氢或羟基；其特征在于，该方法包括以下反应式所示的步骤：

在本发明的一优选实施例中，当R₁是苄基或氢，R₂是氢，该方法具体反应式如下：

该方法包括以下步骤：

(1)式(VI)所示化合物在第一溶剂和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛下，在-20℃至150℃反应生成式(VII)所示化合物；

(2)式(VII)所示化合物在第二溶剂和水合肼存在下，在-10℃至100℃反应生成式(VIII)所示化合物；

(3)式(VIII)所示化合物在在钯碳或铂碳存在下，在0至20大气压氢气压力下，在0℃至50℃反应生成式(IX)所示化合物；

(4)式(IX)所示化合物在氯化氢存在下，在0℃至40℃反应生成式（X）所示化合物。

在一更优选实施例中，所述步骤（1）中，所述的第一溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯或乙二醇二甲醚。

在一更优选实施例中，所述步骤（2）中，所述的第二溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。

在本发明的另一优选实施例中，当R₁是苄基或氢，R₂是羟基，该方法具体反应式如下：

该方法包括以下步骤：