[发明专利]一类2,2’‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类噻唑类化合物及其制备方法和用途，更具体而言，本发明涉及一类2，2’-串联双噻唑类化合物、其制备方法以及其作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗肿瘤或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。

背景技术

表观遗传学又称“拟遗传学”、“表遗传学”、“外遗传学”以及“后遗传学”（epigenetics），是一门生物学学科，研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变。它是指功能性地修改基因组，而不涉及改变核苷酸序列。表观遗传现象包括DNA甲基化、RNA干扰、组织蛋白修饰等。

组蛋白的转录后修饰主要包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO酰化等，其中乙酰化又是研究最为广泛的一种方式。组蛋白的乙酰化和去乙酰化在核染色质的结构修饰过程中扮演关键的角色，它们分别由组蛋白乙酰化转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性调控（Saha,R.N,Pahan,K.,Cell Death Differ2006,13(4),539-50）。

迄今为止，已经发现并鉴定了18种人源的HDACs，根据其与酵母HDAC的相似性共分为四类。分别是：Ⅰ型（HDAC1、2、3和8），Ⅱ型（Ⅱa：HDAC4、5、7和9，Ⅱb：HDAC6和10），以及Ⅳ型（HDAC11），这三类HDACs的活性都依赖于Zn²⁺。对于Ⅲ型HDACs（SirT1-7），其酶活性依赖于NAD⁺。（Karagiannis,T.C.,El-Osta,A.Leukemia2007,21(1),61-5.）

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）参与调节的重要生物学功能有：1）通过外在或内在的凋亡通路机制诱导细胞凋亡；2）细胞周期阻滞；3）抑制新生血管的生成；4）微管蛋白乙酰化和破坏聚集体形成；5）改变微管蛋白结构从而影响细胞运动和分化；6）通过影响T细胞受体功能、免疫效应细胞的细胞因子环境和直接上调其他免疫效应因子识别肿瘤细胞的蛋白等方式调节肿瘤免疫。（Zain J.,Hematol Oncol Clin Northam,2012,26(3):671-704.）HDAC的功能紊乱可导致组蛋白乙酰化的不平衡，使染色质结构发生改变，并使细胞生长、分化、凋亡相关基因表达受抑，最后导致肿瘤的形成。HDAC是当前新型抗肿瘤药物研发的一个重要靶点。2006年，FDA批准了SAHA（Vorinostat）为第一个上市的HDACi用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）；2009年，FK228作为治疗CTCL和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的药物上市。

近期的研究表明，HDACi可能也与多种自身免疫病有关。早在2003年，Pahan等人就报道了HDAC抑制剂苯丁酸钠可以在多发性硬化症（MS）的小鼠动物模型(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)上缓解小鼠的中枢神经系统损伤，但并未阐述这一结果与HDAC的直接关系；两年后，Camelo等人发现HDACi TSA可以有效抑制T细胞对小鼠中枢神经系统的侵袭，他着重提出正是因为TSA对于HDAC的抑制，才使得神经保护蛋白如IGF-2和谷氨酸转运体EAAT2等的表达量增加，从而发挥治疗作用；随后还有许多研究者发现了HDACi在MS上的应用，比如Ryu等人的研究表明，选择性的HDACi可以提高转录因子Sp1的乙酰化从而保护神经元细胞在氧化应激下的存活能力（Giuseppe Faraco,etc,Molecular Medcine,2011,17(5-6),442-447）。鉴于MS的发生机制不明，以及目前尚缺乏灵敏的诊断标志，HDACi将对它的治疗产生积极的推动作用。此外，据报道（Charles A Dinarello,etc,Molecular Medcine,2011,17(5-6),333–352），HDACi还与Ⅱ型糖尿病及其相关并发症、神经退行性病变（亨廷顿舞蹈病、阿尔兹海默氏病）等有关，因此HDAC是一个具有良好研究前景的靶点。