[发明专利]一种普瑞巴林的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种普瑞巴林的制备方法。

背景技术

普瑞巴林，结构如式（Ⅰ）所示，化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是在九十年代初期发展的一种用于治疗癫痫、神经性疼痛、焦虑和社交恐惧症的GABA（γ-氨基丁酸）类似物。较新的研究表明其对纤维肌痛症和脊髓损伤引起的慢性疼痛的治疗有效，具有药物活性为该γ-氨基酸的S型异构体。

目前，已有多篇专利报道了普瑞巴林的制备方法，例如美国专利U.S.5656793（793专利）以及国际公开号为WO2006/122258（258公开），WO2006/122255（255公开）和WO2006/121557(257公开)的专利申请。在这些专利申请中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在溴和碱金属氢氧化物的作用下发生霍夫曼重排得到普瑞巴林，反应式如下：

然而，该制备方法不太适合于工业操作，因为制备过程中需要使用单质溴，单质溴的毒性很大并且腐蚀性强；并且，该过程会伴随着较多副产物生成，从而有可能在最终产物中引入杂质。而在药物领域，杂质的存在会对药物配方的安全性和稳定性带来不利的影响。

在上述制备方法的基础上，Hoekstra等人报道了采用次氯酸钠或者次溴酸钠代替液溴的制备方法（“Organic Process Research&Development”，1997,1,26-38），但是该制备方法的转化率很低。

次溴酸盐不能直接从市场收购得，需要先用溴素和氢氧化钠反应进行制备。大量溴的操作需要特殊的设备和操作方法并且难以保证绝对安全。次溴酸盐可以采用便宜的工业试剂次氯酸钠代替，采用次氯酸的方法已经在工业上得到数家公司的应用，但是仍然存在一些工业上的问题。例如：次氯酸钠不稳定，在温度稍高的环境下浓度会逐渐改变，因此，如果需要将次氯酸钠保存在冷藏的环境中，否则难以控制准确的浓度；此外，浓度改变并不是唯一的问题，即使经过了准确的分析以精确地控制投料量，使用存放过久的次氯酸钠进行反应仍然会导致产品的品质降低。

因此，亟需提供一种改进的制备普瑞巴林的工艺，该工艺适合于工业化生产，避免溴素的使用并且产生的杂质少。

在Tetrahedron:Asymmetry23(2012)217中公开了一种活性正价卤试剂在霍夫曼降解反应中的应用，该文献中式（Ⅲ）所示的化合物与三氯异氰脲酸在甲醇中反应，得到式（Ⅳ）所示的化合物，并通过结晶得到了中间体异氰酸酯，这是现有技术中所找到的仅有的用于霍夫曼降解反应的正卤试剂的例子。

发明内容

本发明提供了一种普瑞巴林的制备方法，该制备方法避免了溴素的使用，反应产生的杂质少，适合工业化生产。

一种普瑞巴林的制备方法，包括如下步骤：在碱存在的条件下，(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在N-氯代丁二酰亚胺的作用下发生霍夫曼降解反应，得到所述的普瑞巴林；

其中，所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的结构如式（Ⅱ）所示：

本发明中，选择所述的N-氯代丁二酰亚胺（NCS）作为活性正价卤试剂（指的是该试剂中卤素为正价态）代替溴素进行反应，反应产率高，杂质少，并且适合工业化生产。其中，N-氯代丁二酰亚胺是反应能够高效进行的关键，当使用三氯异氰脲酸、二氯异氰尿酸钠、氨基磺酰氯（N-chlorosulfonamides）、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲（dibromodimetylhydantoin）和N-溴代丁二酰亚胺（N-Bromsuccinimide）代替N-氯代丁二酰亚胺时，反应都能够进行，但是收率和产品的品质都不好，产品中有较多的杂质。

作为优选，所述的碱为碱金属或者碱土金属的氢氧化物；作为进一步的优选，所述的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。当采用氢氧化钠时，反应效果更好。

作为优选，所述的碱与所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸摩尔比为4～6：1；作为进一步的优选，所述的碱与所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸摩尔比为5：1。