[发明专利]阿纳列汀的制备方法

权利要求书

1.阿纳列汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将式（2）所示的化合物活化，制得到式（5）的化合物；

（2）将式（5）的化合物与式（3）所示的化合物或其盐缩合，得到式（1）所示的化合物；反应通式如下：

其中：

Y代表：

其中：

X代表Cl或MeO。  

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式（2）所示的化合物活化得到式（5）的化合物的方法，包括如下步骤：

将式（2）所示的化合物在溶剂中，在缩合剂或碱性物质存在下，与活化试剂反应，然后从反应产物中收集式（5）的化合物；

所述的缩合剂选自N-（3-二甲基胺基丙基）-N‘-乙基碳化二亚胺盐酸盐（ECDI）、N，N’-羰基二咪唑（CDI）或DCC；

所述的碱性物质选自三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶或甲基吗啡啉（NMM）；

所述式（5）的化合物为式（5-1）所示化合物或式（5-2）所示的化合物中的一种；

其中：

X选自Cl或MeO；

所述活化试剂选自N-羟基琥珀酰亚胺、TCT（2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪）、CDMT（2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪）、CMTMM（4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯代物）或DCMT（2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪）中的一种。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，当活化试剂是N-羟基琥珀酰亚胺时，式（2）所示化合物在缩合剂的存在下，与活化剂N-羟基琥珀酰亚胺（6）反应得到O-2，5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-1）；反应通式如下：

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应温度为-20-30℃，反应时间为1-15小时。式（2）所示的化合物、缩合剂和式（6）所示的化合物的摩尔比为：

式（2）所示的化合物∶缩合剂∶式（6）所示的化合物＝1∶1～3∶1～3。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，当活化试剂为TCT、CDMT、CMTMM或DCMT时，由式（2）所示的化合物在碱的存在下与式（7）所示的化合物缩合反应，得到2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（5-2）；反应通式如下：

其中：X选自Cl或MeO；

式（7）所示的化合物为TCT、CDMT、CMTMM或DCMT中的一种。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应温度为-20-30℃，反应时间为1-15小时。式（2）所示的化合物、碱性物质和式（7）所示的化合物的摩尔比为：

式（2）所示的化合物∶碱性物质∶式（7）所示的化合物＝1∶1～3∶1～3。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式（5）所示的化合物物与式（3）所示的化合物缩合，得到式（1）的化合物的方法，包括如下步骤：将式（5）所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与式（3）所示的化合物反应，然后从反应产物中收集式（1）的化合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质选自三乙胺、三丁胺、二乙基异丙基胺，吡啶或甲基吗啡啉（NMM）。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种或多种；优选的溶剂为丙酮、二氯甲烷、DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；更优选的溶剂为丙酮、二氯甲烷、DMF、二氧六环或甲苯。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，反应温度为-20-30℃，反应时间为1-15小时，式（5）所示的化合物、碱性物质和式（3）所示的化合物的摩尔比为：

式（5）所示的化合物∶碱性物质∶式（3）所示的化合物＝1∶1～2∶1～1.5。