[发明专利]阿纳列汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备抗糖尿病药物阿纳列汀的方法。

背景技术

阿纳列汀（Anagliptin）由日本株式会社三和化学研究所开发，2012年11月获日本批准上市用于治疗II型糖尿病，并于2012年12月获得美国FDA批准用于治疗II型糖尿病。阿纳列汀是一种二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，口服片剂每日一片，对II型糖尿病的治疗和预防、II型糖尿病并发症的治疗和预防都有很好的效果。

阿纳列汀（1）

2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（2）为制备阿纳列汀的关键中间体，其化学结构式如下：

2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（2）

原研专利WO2004067509（同族专利CN100434420C）公开了关键中间体（2）的制备，可按专利中公开的方法大量制备中间体（2）。同时该专利也公开了由中间体（2）制备阿纳列汀的几种制备方法，总结如下：

WO2004067509中公开了在N-（3-二甲基胺基丙基）-N‘-乙基碳化二亚胺盐酸盐（ECDI）和羟基苯并三唑（HOBT）缩合剂的存在下，由中间体2制备阿纳列汀的工艺。

WO2004067509公开了在N，N’-羰基二咪唑（CDI）缩合剂的活化下，由中间体2制备阿纳列汀的工艺。

WO2004067509中公开了由中间体（2）通过草酰氯活化制备酰氯中间体4，4再与中间体3进行酰胺耦合制备得到阿纳列汀。

其中，方法一通过N-（3-二甲基胺基丙基）-N‘-乙基碳化二亚胺盐酸盐（ECDI）和羟基苯并三唑（HOBT）缩合剂活化中间体2制备阿纳列汀，所使用的羟基苯并三唑缩合剂价格较贵，较难实现工业化放大。方法二通过N，N’-羰基二咪唑（CDI）缩合剂制备阿纳列汀，反应收率低，重现性差。方法三通过酰氯制备阿纳列汀，需要在-78℃超低温下进行，反应条件苛刻工业上较难满足。

发明内容

本发明目的在于提供一种制备阿纳列汀的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所述的制备阿纳列汀的方法，包括如下步骤：

1、将式（2）所示的化合物活化，制得到式（5）的化合物；

2、将式（5）的化合物与式（3）所示的化合物或其盐缩合，得到式（1）所示的化合物；

反应通式如下：

其中：

Y代表：

其中：

X代表Cl或MeO；

优选的，所述的式（2）所示的化合物活化得到式（5）的化合物的方法，包括如下步骤：

将式（2）所示的化合物在溶剂中，在缩合剂或碱性物质存在下，与活化试剂反应，然后从反应产物中收集式（5）的化合物；

式（2）的化合物可商购，亦可从3-胺基-5-甲基吡唑通过专利（WO2004067509）公开的方法合成得到；

所述的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种或多种；优选的溶剂为二氯甲烷、DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；更优选的溶剂为二氯甲烷、DMF、二氧六环或甲苯；

所述的缩合剂选自N-（3-二甲基胺基丙基）-N‘-乙基碳化二亚胺盐酸盐（ECDI）、N，N’-羰基二咪唑（CDI）或DCC等；

所述的碱性物质选自三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶或甲基吗啡啉（NMM）；

所述式（5）的化合物为式（5-1）所示化合物或式（5-2）所示的化合物中的一种；

其中：

X选自Cl或MeO；

所述活化试剂选自N-羟基琥珀酰亚胺、TCT（2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪）、CDMT（2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪）、CMTMM（4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯代物）或DCMT（2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪）中的一种，均可商购获得；

当活化试剂是N-羟基琥珀酰亚胺时，可通过下述的方法制备式（5-1）所示的化合物：

式（2）所示化合物在缩合剂的存在下，与活化剂N-羟基琥珀酰亚胺（6）反应得到O-2，5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-1）；