[发明专利]用于腹主动脉瘤治疗的三唑并[4, 5-d]嘧啶化合物

说明书

本申请是2008年12月2日提交的题为“用于腹主动脉瘤治疗的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物”的国家申请号为200880118907.0(PCT／SE2008／051386)的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及某些P2Y₁₂受体(也称为P_2T、P2Y_ADP或P2T_AC)拮抗剂在腹主动脉瘤治疗或预防中的应用。

背景技术

腹主动脉瘤(AAA)是与年龄和性别高度相关的动脉粥样硬化血栓形成性疾病的常见形式(Bengtsson H等(1996)，AnnNYAcad Sci800：1-24)。AAA病理学上涉及细胞外基质蛋白质水解(Michel JB(2001)，Arterioscler Thromb Vase Biol21：1389-1392)、平滑肌细胞(SMC)消失(Michel JB(2003)，Arterioscler Thromb Vase Biol23：2146-2154)、炎症细胞浸润以及细胞定殖和愈合的缺乏(Fontaine V等(2004)，Am J Pathol164：2077-2087)。最近表明附壁血栓的动态生物学，包括血管腔纤维素生成(Touat Z等(2006)，Am JPathol168：1022-1030)以及近腔纤维蛋白溶解(Carrell TW等(2006)，Vascular14：9-16；Fontaine V等(2002)，Am J Pathol161：1701-1710)在AAA发展中起到十分重要的作用。在这一上下文中，活化的血小板聚集物和多形核白细胞(PMN)募集反应之间的相互作用(Sarda-Mantel L等(2006)，Arterioscler Thromb Vasc Biol26：2153-2159；Touat等，2006)在细胞愈合的缺乏中起到重要的作用(Fontaine V等(2004)，Am J Pathol164：2077-2087)。

已经发现腺苷5′-二磷酸酯(ADP)作为关键的血栓形成介质在起作用。ADP-诱导的血小板聚集是由位于血小板膜的P2Y12受体亚型所介导的。P2Y12受体(别名P_2T、P2Y_ADP或P2T_AC)是最初参与介导血小板活化／聚集的G-蛋白偶联受体。这一受体的药理学特性已经，例如，在Humphries等(1994)，Br.J.Pharmacology,113，1057-1063，和Fagura等(1998)，Br.J.Pharmacology,124，157-164的参考文献中被描述。已经显示这一受体的拮抗剂相对于其它抗血栓药提供了显著改进(参见J.Med.Chem.(1999)42,213)。

国际专利申请WO99／05143概括地公开了一系列具有作为P_2T(别名P2Y₁₂、P2Y_ADP或P2T_AC)拮抗剂活性的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物。最近，新的一类直接(非前药)P_2T受体拮抗剂已经被描述，它相对于其它抗血栓药提供了显著的改进。国际专利申请WO00／34283公开了包括式(I)化合物的新“直接”P_2T受体拮抗剂。三唑并(4,5-d)嘧啶化合物的结晶以及非结晶形式在WO01／92262中被公开。

附图简述

附图1.通过化合物(A)治疗对动脉瘤扩张的预防。在动脉瘤诱导后第10天(a)和第42天(b)外部动脉瘤直径的测量。在对照组的(空心正方形)和化合物(A)-治疗10天后(a)的(实心正方形)大鼠之间的外径是类似的，但是在化合物(A)组治疗42天后(b)是显著降低的。(c)这两组的动脉瘤直径的增加在第10天时是类似的但是在第42天时在化合物(A)治疗的鼠(实心柱)中有显著减少。实际上，在介于第10和42天之间时没有观察到化合物(A)治疗的小鼠动脉瘤直径的增加。**，P<0.001。