[发明专利]一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法

权利要求书

1.一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：将化合物X溶解于有机碱，在 -10-10°下滴入BzCl，保持温度不变搅拌1-3小时，TLC检测反应完全后加入水，析出白色固体后，抽滤，滤饼多次用水洗涤，然后加入DCM溶解，分离去水后干燥浓缩得到粗品，再用乙酸乙酯和石油醚结晶得到白色固体，即为PSI-7977中间体，其中，化合物X：有机碱：BzCl：水的质量比大致为1:5-25:1-10：10-50，

其中，化合物X的化学式为：                                                ；

PSI-7977中间体的化学式为：。

2.根据权利要求1所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：将化合物Ⅶ溶于有机碱，加入三乙胺氢氟酸盐，氮气置换两次，升温至50-100°，反应1-3小时，使用TLC检测跟踪反应完全后冷却至20-30°，将上层液体倒去，加入二甲氧基丙烷，一边搅拌一边在溶液中加入浓盐酸，保持温度不变搅拌8-12小时，TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠将反应液PH值调至7-10，然后进行萃取分离，有机相水洗涤，干燥浓缩得到半固体粗品，上半固体粗品溶解在乙醇中，一边搅拌一边滴加浓盐酸，20-30°的温度下搅拌过夜，TLC检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，并加入甲苯继续旋蒸，得到粗品固体，然后用EA/PE结晶得到白色固体化合物X，其中，化合物Ⅶ：有机碱：三乙胺氢氟酸盐：二甲氧基丙烷：乙酸乙酯：碳酸氢钠：乙醇：浓盐酸质量比为1：1-10 ：0.1-1 ：1-10 :0.1-1 ：1-10 ：1-10 ：0.1-1，

其中，化合物Ⅶ的化学式为：。

3.根据权利要求2所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：在化合物Ⅵ中加入有机溶剂，滴加三乙胺，将温度控制在-10-10°，滴加含有 SO₂Cl₂的二氯甲烷溶液，保持温度不变搅拌10-60分钟，TLC进行检测完全后，加入DCM和水，分离出有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥浓缩后得到油状粗品化合物Ⅶ，其中，化合物Ⅵ：有机溶剂：SO₂Cl₂ ： 三乙胺质量比为 1 ：10-20：0.1-1 ：1-10，

其中，化合物Ⅵ的化学式为：。

4.根据权利要求3所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：将化合物Ⅴ溶解在有机溶剂，反应体系温度控制在 -5-5°，分批加入高锰酸钾，保持温度不变搅拌1-5小时，TLC检测跟踪反应完全后，加入饱和亚硫酸钠溶液，搅拌1-3小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压除去有机溶剂，然后用乙酸乙酯进行萃取，在温度低于40°下进行干燥旋蒸后得到粗品，然后用乙酸乙酯和石油醚结晶两次得到白色固体化合物Ⅵ，其中，化合物Ⅴ：有机溶剂：高锰酸钾：亚硫酸钠：乙酸乙酯的质量比为 1 : 10-20 ：0.1-1 ：1-10 :10-20，

其中，化合物Ⅴ的化学式为：。

5.根据权利要求4所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：将化合物Ⅳ溶解在有机溶剂，温度控制在 -60 -20°，在氮气的保护下滴加Ph3PC(Me)COOEt 的有机溶液，之后将温度升温至20-30°进行搅拌2-4 小时，TLC检测反应完全后浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯和石油醚进行结晶，得到化合物Ⅴ，化合物Ⅳ：Ph3PC(Me)COOEt：有机溶剂的质量比为 1：1-10 ：10-20，

其中，化合物Ⅳ的化学式为：。

6.根据权利要求5所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：将化合物Ⅲ溶解在有机溶剂中，加入四丁基氟化铵和水，将碘化钠均分5批，分批加入反应体系中，在20-30°温度下反应过夜，加入水稀释，有机相分离出来，水相用DCM萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后在不高于40°的水浴下减压除去溶剂，得到淡黄色油状产物，用正己烷结晶得到化合物Ⅳ，化合物Ⅲ：有机溶剂：四丁基氟化铵：水： 碘化钠的质量比为 1 ：1-10 ：0.01-0.05 :1-5 ：0.1-1，

其中，化合物Ⅲ的化学式为： 。

7.根据权利要求6所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：在D-甘露醇加入二甲亚砜溶液中，在20-30°的温度下搅拌1-30分钟，加入环己酮，之后再在反应液中加入原甲酸乙酯，三氟硼乙醚溶液，保持20-30°的温度搅拌过夜，反应完全后，用碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌20-60分钟，加入乙酸乙酯萃取，有机相先后用水饱和氯化钠洗涤干燥后，在不高于40°的水浴下减压至20-40Pa除去溶剂，得到油状液体即为化合物Ⅲ，其中，D-甘露醇：有机溶剂：环己酮： 原甲酸乙酯：三氟硼乙醚溶液质量比为 1: 1-5 ：1-2 ：0.1-1 ：0.01-0.1，

其中，D-甘露醇的化学式为：；

环己酮的化学式为：；

化合物Ⅲ的化学式为：。