[发明专利]一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，属于有机合成技术领域。 

背景技术

世界卫生组织(WHO)称，全球丙型肝炎病毒(HCV)携带者达1.7亿人，此病导致每年约有35万人死亡。不过，丙型肝炎(HC)新药研发已经进入快车道。2011年，Vertex/强生的蛋白酶抑制剂Incivek(特拉匹韦)相继在美国和欧盟获得批准上市后，在短短9个月内即获得“重磅炸弹”级地位(默沙东公司的Victrelis(波普瑞韦)是2011年获批准的另一种蛋白酶抑制剂)。不过，Incivek的销量并非遥不可及，未来3到4年上市的同类新药有望超越Incivek，其他更被看好的蛋白酶抑制剂，如Medivir公司/强生已进入Ⅲ期临床试验的simeprevir，汤森路透社预测其销量到2016年将会达到13亿美元，不过同样有可能被其他新药超越。多位分析师称，最有前途的新型口服HC药物是Pharmasset公司(已被吉利德科学公司收购)的核苷聚合酶(NUC)抑制剂PSI-7977。一项涉及40例患者的早期试验对PSI-7977在患者不适用干扰素情况下的疗效进行测试，结果显示其治愈率达到100％。Selvaraju称：“PSI-7977的丙肝治愈率如此之高，是以往药物所没有过的，相比之下，Incivek与干扰素和利巴韦林联合应用的临床治愈率为60％～70％。”口服HC药物不会有干扰素注射时的流感样副作用和注射部位反应导致患者依从性降低现象，据专业的医疗产业市场调查公司——美国Decision Resources公司报告称，到2015年，口服HC药物市场预计达160亿美元。 

化合物IIb是合成PSI7977的关键中间体，多条生产PSI7977的合成路线 均采用该中间体为原料。 

现有技术中与中间体IIb的合成有关的主要有WO2008/045419A1公开了一种以R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛为原料,反应制得IIb方法。该方法使用的R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛稳定性不好，容易聚合，不容易制得，而且反应的收率并不高，不适于工业化生产。现有技术的反应流程为： 

发明内容

本发明提供。 

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，将化合物X溶解于有机碱中，在-10-10°下滴入BzCl， 保持温度不变搅拌1-3小时，TLC检测反应完全后加入水，析出白色固体后，抽滤，滤饼多次用水洗涤，然后加入DCM溶解，分离去水后干燥浓缩得到粗品，再用乙酸乙酯和石油醚结晶得到白色固体，即为PSI-7977中间体，其中，合物X：有机碱：BzCl：水的质量比大致为1:10：2.5：30， 

其中，化合物X的化学式为：

PSI-7977中间体的化学式为：

其中有机碱为吡啶，三乙胺，叔丁胺，正丁胺中的一种或几种。 

在上述技术方案中：将化合物Ⅶ溶于有机碱中，加入三乙胺氢氟酸盐，氮气置换两次，升温至50-100°，反应1-3小时，使用TLC检测跟踪反应完全后冷却至20-30°，将上层液体倒去，加入二甲氧基丙烷，一边搅拌一边在溶液中加入浓盐酸，保持温度不变搅拌8-12小时，TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠将反应液PH值调至7-10，然后进行萃取分离，有机相水洗涤，干燥浓缩得到半固体粗品，上半固体粗品溶解在乙醇中，一边搅拌一边滴加浓盐酸，20-30°的温度下搅拌过夜，TLC检测反应完全后减压浓缩除去溶剂,并加入甲苯继续旋蒸，得到粗品固体，然后用EA/PE结晶得到白色固体化合物X，其中，化合物Ⅶ：有机碱：三乙胺氢氟酸盐：二甲氧基丙烷：乙酸乙酯：碳酸氢钠：乙醇：浓盐酸质量比为1：1-10：0.1-1：1-10:0.1-1：1-10：1-10：0.1-1， 

其中，化合物Ⅶ的化学式为：

其中，有机碱为吡啶，三乙胺，叔丁胺，正丁胺的有一种或几种。