[发明专利]甾体酯化物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种甾体酯化物的制备方法。 

背景技术

目前，对于甾体酯化化合物的制备，绝大多数生产厂家按酰氯法生产。如浙江医科大学学报1983年第12卷第3期 127-128公开的《长效雄性激素——睾丸酮十一烷酸酯的合成》，浙江医科大学学报1990年第19卷第2期公开的《几种睾丸酮衍生物的合成》，中国发明专利201210010447.8公开的《庚酸睾酮的制备方法》，这些工艺以醇羟基甾体类为起始物，无水苯等作溶剂，三乙胺作催化剂，经烷酰氯酯化得到（III），化学反应式如下： 

上式中的R1包含氢、烷烃类、烯炔烃类、酮等醇羟基甾体类，R2包含乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、十一酸、十三酸等C2～C18烷酸类。

这种制备方法，其合成收率偏低，收率大多只有80～90%左右，同时反应还涉及到酰氯，价格昂贵且操作危险，对生产的要求较高。 

其中，浙江医科大学学报1990年第19卷第2期公开的《几种睾丸酮衍生物的合成》中，化学反应式为： 

其采用酰氯法，三乙胺作催化剂，收率只有82%，并且使用价格昂贵，毒性较大的酰氯，工艺操作复杂，有较大的安全稳患。该文献也用了对甲苯磺酸，三氟乙酸酐来进行睾丸酮衍生物的酯化合成，收率约为60%。

中国发明专利201010226150.6公开了一种甾体化合物17α- 酯的制备方法，以具有17α，21- 双羟基甾体化合物为原料，将原料溶解于环酯溶媒中，加入酯类物质，再加入催化剂，使之反应制成环酯；将所制成的环酯溶解于水解溶剂中，加入定向试剂，再加入水解试剂，水解成17α- 酯，该工艺操作复杂，并且生产的成本较高。 

文献《An efficient Synthesis of amino-dihydrotestosterone Derivative》，International Journal of ChemTech ResearchCODEN(USA): IJCRGG ISSN : 0974-4290--Vol.2, No.1, pp 557-561, Jan-Mar 2010中提到用DCC（N,N-二环己基碳二亚胺）作脱水剂，用对甲苯磺酸作催化剂酯化。 

但是DCC（N,N-二环己基碳二亚胺）产物DCU（N,N-二环己基脲）会在产物中残留，需要用过柱方法去除，同时对甲苯磺酸由于含有结晶水，做催化剂时反应会产生较多杂质，这种酯化方法得到的产品收率不高，质量比较差。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种甾体酯化物的制备方法，它可以提高产品的收率，节约生产成本，提高产品的市场竞争力。 

为解决上述技术问题，本发明甾体酯化物的制备方法的技术解决方案为： 

以醇羟基甾体类化合物（I）为起始原料，经过催化剂的催化作用，使用脱水剂，与烷酸类化合物（II）发生酯化反应，得到甾体酯化物（III），其工艺路线如下：

其中，醇羟基甾体类化合物（I）中的R1包含氢、烷烃类、烯炔烃类、酮；

烷酸类化合物（II）中的R2包含C2～C18烷酸类。

具体包括以下步骤： 

第一步，在醇羟基甾体类化合物（I）中加入反应溶剂，加烷酸类化合物（II）；

所述反应溶剂是卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯中的一种，优选为氯仿。

第二步，加入催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)，加入脱水剂，投入除酸物质，得到甾体酯化物（III）。 

所述脱水剂是N,N-二异丙基碳二酰亚胺（DIC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 中的一种，优选为N,N-二异丙基碳二酰亚胺（DIC)。 

所述除酸物质是氧化铝、氧化钙、甲醇钠中的一种，优选为氧化钙。 

本发明可以达到的技术效果是： 

本发明能够避免使用价格昂贵，毒性较大的酰氯，并且能够提高产品的收率，降低工艺的成本，使生产更经济、环保，更适合工业生产。

本发明通过使用新型脱水剂与特定催化剂的组合，能够解决酯化反应中脱水问题，使反应更温和、充分，操作更加简便，收率及质量有很大的提高；同时脱水剂在产品中无残留现象。