[发明专利]泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种泊沙康唑药物组合物及其制备方法和药物制剂，具体涉及一种泊沙康唑作为活性成分的药物组合物、制备所述药物组合物的方法以及包含所述药物组合物的药物制剂。

背景技术

泊沙康唑(Posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，属于第二代三唑类抗真菌药物，其化学名称为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，结构式如下：

美国专利US5,703,079和US5,661,151分别公开了泊沙康唑及其合成方法，在此将其全部内容援引加入本文。

泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低和耐药性等问题，具有抗菌谱广的特性。与氟康唑和伊曲康唑相比，泊沙康唑能更有效地预防侵袭性曲霉菌属感染病，可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。

含结晶形式的泊沙康唑(40mg/ml)的悬浮液已作为被批准用于治疗侵入性真菌感染，例如治疗oropharangyl念珠菌病，包括耐受其他唑类抗真菌剂治疗的感染，和用作预防性治疗由于严重免疫缺失而非常可能发生这些感染的患者，如具有移植物抗宿主病(GVHD)的造血干细胞移植(HSCT)受体或具有来自化疗的长期嗜中性白血球减少症的血液恶性肿瘤患者中的真菌感染。

然而，适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的药物组合物的供给迄今仍受制于泊沙康唑游离碱化合物的弱碱性和低水溶性。泊沙康唑的pKa为3.6(哌嗪)和4.6(三唑)，其在低pH下微溶。例如在胃环境中(pH大约为1.2)，泊沙康唑游离碱具有大约0.8mg/ml的溶解度。但当pH高于4时，泊沙康唑几乎不溶(溶解度小于大约1μg/ml)。因此，当溶解在胃液中的泊沙康唑经胃部排空到达肠环境(通常酸性小于大约pH6.4)时，已溶解的泊沙康唑会结晶析出，从而减少了药物的吸收，影响其生物利用度。

US2011123627A公开了一种使得药物在通过胃环境时基本不可溶但一旦进入小肠环境就容易释放的包含肠溶性载体材料羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)聚合物的泊沙康唑药物组合物。与现有的已上市的泊沙康唑口服混悬剂相比，该药物组合物提高了泊沙康唑在体内的最大血浆药物浓度及生物利用度。但该药物组合物限制了泊沙康唑在胃部的释放，使得药物在体内的血浆药物浓度达峰时间(T_max)滞后。另外，使用HPMCAS作为载体材料经热熔挤出工艺制备的泊沙康唑药物组合物硬度较高，研磨困难。且该药物组合物可压性差，给后续工艺例如压片带来困难。

发明内容

本发明一方面提供一种泊沙康唑药物组合物，其包含泊沙康唑和载体材料，其中所述载体材料包括乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或包含乙二醇单元的聚合物。

在本发明的一个实施方案中，泊沙康唑溶解在所述载体材料中或以分子水平分散在所述载体材料中。

在本发明的另一个实施方案中，所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中乙烯基吡咯烷酮单元与醋酸乙烯酯单元的重量比为1:9-9:1，更优选为4:6-6:4。

本发明中适用作载体材料的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物可例如通过在2-丙醇中将N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯进行自由基聚合而得到。所述乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物也可以是例如US5426163A中公开的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为15:85-40:60的共聚物。本发明中适用作载体材料的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为约1:9-约9:1，更优选为约4:6-约6:4，所述共聚物的K值为约25-约70。K值又称为Fikentscher K值，其是指本领域中常用的对包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物分子量的度量，并且可以如H.Fikentscher在Cellulose-Chemie,1932,13:58-64/71-74中所述的方法以1重量%水溶液进行测定。在一个实施方案中，本发明中可使用的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物也可例如购自BASF公司市售的产品VA64和/或International Specialty Products公司市售的产品S630(两者都是乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为6:4的共聚物)，但不限于此。在本发明的一个优选实施方案中，所述载体材料优选是VA64(以下简称VA64)。