[发明专利]一种制备4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体而言涉及制备利伐他班的中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法。

背景技术

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮化学式如下：

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是新型抗凝剂利伐沙班的重要中间体之一。利伐沙班（Rivaroxaban）由德国拜耳公司开发，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治血栓。利伐沙班是一种高度选择性的Xa因子直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa从而阻止凝血级联系统的内在和外在通路，从而抑制凝血酶血栓的形成。

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮目前已有的制备方法有如下几种：

路线一：中国专利申请公开说明书CN102603665A，其反应路线如下：

路线二：中国专利CN200480026537.X，其反应路线如下：

路线三：2004年在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters上报道的文章Chlorothiophenecarboxamides as P1surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Xa中介绍的合成路线如下：

路线四：WO0147919中公开合成的路线如下：

路线五：CN200480022581.3报道了N-芳基吗啉酮的制备方法，反应路线如下：

上述合成方法中基本都需要先通过氧化制备硝基，然后再利用贵重金属钯对硝基进行催化还原来制备氨基，最终得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，此类方法原料成本高，大规模工业化生产具有一定的安全隐患。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法。

具体而言，本发明提供的制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法包括：使式III所示的化合物经环合反应得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）：

其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。

上述环合反应通常是在缚酸剂存在的条件下进行的，所述缚酸剂可以是碳酸钠和/或碳酸钾，优选为碳酸钾。

上述环合反应可以使用相转移催化剂进行催化，所述相转移催化剂可以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢，优选为四丁基溴化铵。

上述环合反应的温度为-5℃至55℃；优选为0℃至20℃。

上述环合反应的溶剂可选自下列溶剂中的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、二甲苯、甲苯；优选为二氯甲烷。

上述环合反应的反应时间为2-10小时；优选为3-5小时。

上述环合方法是基于式III化合物进行的，而式III化合物可通过如下方法制备得到：在合适的实验条件下，以1,4-二氨基苯（式I）和2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物，如下所示：

上述反应式中，所述X基团为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。

上述制备式III化合物的方法中，所述的缚酸剂可为吡啶或4-二甲氨基吡啶（DMAP），更优选为吡啶。

上述制备式III化合物的方法中，可采用四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和/或乙醚等非质子性溶剂作为所述单取代反应的溶剂，更优选为四氢呋喃。

上述制备式III化合物的方法中，起始原料1,4-二氨基苯（式I）与2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）的摩尔比优选为3～30∶1，更优选为5～10∶1。摩尔比过大会增加原料成本，摩尔比过小则会导致双取代副产物增多。

上述制备式III化合物的方法中，所述单取代反应的反应温度为0℃到50℃，更优选为10℃到20℃。

进一步的，上述制备式III化合物的方法具体可以是：将1,4-二氨基苯和缚酸剂溶于反应溶剂中，然后滴加2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤（式II）溶液进行反应，滴加时间为1～10小时，更优选为2～5小时。

本发明与现有技术相比具有以下优势：

1.本发明提供了一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的新方法。