[发明专利]一种巴柳氮钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种巴柳氮钠的制备方法。

背景技术

巴柳氮钠（Balsalazide disodium），别名：巴柳氮二钠；学名：5-[4-[[(2-羧乙基)氨甲酰基]苯偶氮基]水杨酸二钠盐二水合物，分子式C₁₇H₁₃N₃Na₂O₆·2H₂O，分子量：437.31，CAS号：150399-21-6，结构式为如下：

巴柳氮钠是由瑞典的阿斯特拉公司首先开发研制成功的，1997年在英国首次上市，目前在英国﹑意大利﹑奥地利﹑比利时﹑丹麦及卢森堡等国家广泛应用。它与同类药相比，具有起效快、疗效好、副作用少等特点。

巴柳氮钠是5-氨基水杨酸类化合物，属于5-氨基水杨酸的药物前体制剂，口服后以原形进入结肠，在结肠经细菌酶作用，将偶氮键断裂，在炎症部位释放出5-氨基水杨酸和惰性载体。这样就保证了5-氨基水杨酸在结肠中有较高浓度，且仅有20%通过肠黏膜被吸收到体内，大部分最后由粪便排出。惰性载体基本无毒副作用。由于惰性载体的保护作用，巴柳氮钠在胃肠道上部基本不分解，也不吸收，而且在结肠中释放出的5-氨基水杨酸可经快速循环清除，因而比直接口服5-氨基水杨酸的吸收量大大降低，不良反应也大幅度降低。

另外，与柳氮磺胺吡啶相比，由于柳氮磺胺吡啶在胃肠道上部有一定量的分解和吸收，在结肠中释放出的磺胺吡啶也有一定毒副作用，因而比巴柳氮钠的副作用要大得多。总之，由于巴柳氮钠的作用机理更先进，药物的定向作用更强，因而较柳氮磺胺吡啶或其它5—氨基水杨酸衍生物，溃疡性结肠炎患者的耐受性大大提高，可以大剂量和较长期的服用，使药效更显著。该药的研制成功填补了我国的空白。

巴柳氮钠原料目前市场需求量很大，但巴柳氮钠原料的合成工艺目前国内采用高温高压的加氢反应，成本高，操作的危险性大，环境的污染大，对巴柳氮钠原料合成工艺的改进是当前亟待解决的问题。

东华大学的苏丽、朱泉等（苏丽.巴柳氮钠合成的研究[D]上海：东华大学纺织化纤与染整工程，2005）对巴柳氮钠的合成进行了研究，以对硝基苯甲酰氯和β-丙氨酸为起始原料，经N-酰化、还原、重氮化、偶合和成盐五步反应合成巴柳氮钠，经过五步反应，得到巴柳氮钠的收率为67.9%。在还原反应中，用水合肼还原对硝基苯甲酰-β-丙氨酸，采用催化转移氢化还原方法，以水合肼为氢给予体，以FeCl₃·6H₂O/活性炭为催化剂，以乙醇为溶剂，制得对氨基苯甲酰-β-丙氨酸。

该方法中的还原反应步骤虽然代替了高温高压的加氢反应方法，降低了操作的危险性，但是该方法使用了FeCl₃·6H₂O/活性炭为催化剂，催化剂的有效成分是FeCl₃·6H₂O，活性炭的作用是作为FeCl₃·6H₂O的载体，但是，活性炭的吸附性很大，反应产物也会吸附在活性炭上，难以分离，致使收率下降，且添加活性炭也增加了生产成本；该方法是在乙醇回流温度下进行，反应时间为4小时，反应温度较高，反应时间也较长。

发明内容

为克服现有技术的缺陷，本发明提供一种改进的巴柳氮钠的制备方法，该制备方法条件温和，无高温、高压反应，收率较高，所需设备简单，适合于工业化生产，替代了原工艺中价格昂贵的钯/碳催化剂，从而极大地提高了操作安全性、降低了合成成本，降低环境污染。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种巴柳氮钠的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）以对硝基苯甲酰氯为原料，在NaOH水溶液中与β-丙氨酸反应得到对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸；

2）以水合肼为还原剂，FeCl₃·6H₂O为催化剂，水为溶剂，对步骤1）所得的对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸进行还原反应得到对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸；

3）将步骤2）所得的对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸进行重氮化反应和偶合反应得到巴柳氮酸；

4）将步骤3）所得的巴柳氮酸进行成盐反应得到巴柳氮钠。