[发明专利]一种醋酸可的松重要中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及醋酸可的松中间体制备领域，具体涉及醋酸可的松中间体—17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的制备方法。

背景技术

甾体激素具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，是治疗风湿、心血管、淋巴白血病、细胞性脑炎、皮肤病、抗肿瘤和抢救危重病人的重要用药。其中重要的一种甾体药物醋酸可的松主要用于治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，以及合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型先天性肾上腺增生症，必要时也可利用其药理作用治疗多种疾病。醋酸可的松的化学结构式为：

。

 

醋酸可的松合成过程中一个重要的中间体（起始原料），化学名为11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮（简称11α,17α-二羟基黄体酮），其结构式为：， 

     11α,17α-二羟基黄体酮氧化后得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮（4-Pregnene-17α -ol-3,11,20-trione），其结构式如下：

。

 

甾体激素在传统工艺上用薯蓣皂素经开环、乙酰化、氧化、水解、消除、环氧化、氧化、上脱溴等步反应制备，反应步骤多且繁琐，整体收率不高。目前由于黄姜的价格上涨，皂素作为生产甾体激素的主要原料，价格上涨厉害，在甾体化合物价格不变动的前提下，必须想办法降低成本。

由于甾醇价格低廉，且甾醇发酵生成4-雄烯二酮(4AD)的技术已非常成熟，4AD经过两步合成和一步发酵得到11α,17α-二羟基黄体酮，再经过氧化，得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，最后再经过简单的上碘置换反应即可得到醋酸可的松，此工艺的整条路线成本低廉，步骤缩短，大大减少了环境污染的压力。

氧化制备得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮是其中最关键的一步。采用传统工艺上的普氏氧化，即以冰醋酸为溶剂，铬酐为氧化剂，得到的产物纯度较低，杂质较多，不能适用于工业化的生产。

公开号为CN102746370、公开日为2012-10-24的中国发明公开了一种17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮制备方法，以TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基为催化剂，氯仿为溶剂，次氯酸溴为氧化剂，聚乙二醇为相转移催化剂，氧化11α,17α-二羟基黄体酮，得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮。摩尔收率为80~90%。此方法中的TEMPO价格昂贵，且氯仿为已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的一类溶剂，它容易分解为光气，在提倡绿色环保的现代工业中，限制其生产应用。另外此工艺的废水中，含有较多的含卤素的无机盐，大大增加了废水的处理难度。

发明内容

针对17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮目前没有合适的车间工业化生产工艺的现状，本发明的目的旨在提供一种更适合工业化大生产、成本更低、收率合适的醋酸可的松中间体17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的制备方法。

具体说来，发明人提供如下的技术方案： 

一种醋酸可的松中间体的制备方法，按下述步骤操作：

（1）配制氧化试剂A

在配制罐中，加入0~15w且≠0的水，再缓慢加入0.01~2w的酸，搅拌数分钟，再加入0.01~2 w的氧化试剂，搅拌溶清，降温至-10~35℃，得氧化试剂A，

（2）制备氧化物

在反应罐中，加入1~50 w的溶剂，0~10 w 的酸，0~2 w且≠0的催化剂和1 w的 原料11α,17α-二羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，搅拌溶清，控制温度在-20~80℃之间；滴加配制好的氧化试剂A，控制温度在55℃以下，0.1~10小时滴加完成，搅拌，薄层色谱分析，直至原料反应完全为止；滴加0.1~10 w的淬灭剂，控制温度在55℃以下，搅拌，加入0~10w的碱溶液，调pH 值至6~7，减压浓缩，至溶剂浓缩完全为止；加入0~50ml且≠0的水，冷却至温度20~25℃，静置，放料离心，用水冲洗，甩干，然后于温度60~200℃下烘料，得类白色的氧化物固体， 

所述的氧化物固体即是醋酸可的松中间体—17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，符合如下结构式：

。

按照本发明方法得到的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，参考质量收率为90~100%，参考高效液相色谱纯度为95~99.9%。

本发明的反应式为：

。