[发明专利]西维来司钠注射用冻干粉的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物制剂领域，具体地说是用于治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合症的西维来司钠的注射用冻干粉的制备方法。

背景技术：

西维来司钠化学结构式如下所示：

西维来司钠英文名为Sivelestat sodium，化学名为N-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰氨基]苯甲酰基}氨基乙酸钠盐四水合物，分子式为C₂₀0H₂₁N₂NaO₇S·4H₂O，分子量为528.5。

西维来司钠是日本小野药品工业公司(Ono Pharmaceutical Co.，LTD）开发的全球首个治疗伴有全身性炎症反应综合症（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的急性肺损伤药物，于2002年4月在日本获得上市许可。

全身性炎症反应综合征基本病理变化是机体内促炎—抗炎自稳失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎症反应，是由于感染、烧伤、创伤、手术、胰腺炎以及缺血一再灌注等多种因素引起的一种全身性炎症反应。

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致急性低氧性呼吸功能不全。以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变，其发展至严重阶段（氧合指数<200）被称为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。

临床研究发现西维来司钠可用于治疗伴有全身性炎症反应综合症的急性肺损伤。其药理作用和作用机制如下：

1、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制作用

嗜中性粒细胞弹性蛋白酶是一种蛋白分解酶，它从聚集于肺的嗜中性粒细胞中游离出来，使肺部结缔组织（肺间质）分解，肺毛细血管通透性增强，导致急性肺功能损伤。此外，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶还在促进嗜中性粒细胞趋化因子的产生、增强炎症反应以及引起伴有全身性炎症反应综合症的急性肺损伤等方面起着重要作用。

西维来司钠是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的选择性抑制剂。对各种人或动物的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性具有强烈的拮抗性抑制作用，对其他的丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶以及金属蛋白酶几乎未显示抑制作用。

2、在人嗜中粒弹性蛋白酶引起的仓鼠急性肺损伤模型中，静脉内持续给药可以量效依赖性地抑制支气管肺泡出血（抑制作用有量效依存关系）；在眼镜蛇蛇毒或内毒素引起的仓鼠急性肺损伤模型中，静脉内持续给药可以量效依赖性地抑制血浆或支气管肺泡洗出液中的弹性蛋白酶活性，显示西维来司钠有相关抑制肺损伤作用。

西维来司钠目前上市的剂型为注射用冻干粉制剂，由日本小野公司研发，使用剂量为5mg/kg/天。

由于患有急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症的病人通常病情比较严重，需使用非肠道给药途径的制剂进行治疗；西维来司钠化学性质不稳定，水溶液不能进行高温灭菌，必须采用无菌过滤的方法进行除菌，并且在制成制剂的过程中要使西维来司钠水溶液保持较好的稳定性。

中国专利01125468.8中描述了注射用西维来司钠冻干粉针的制备方法，但在制备西维来司钠注射用冻干粉时对配制西维来司钠溶液的温度没有进行研究，并且对冻干曲线也没有进行研究。此外，上述专利文献中优选氢氧化钠作为pH调节剂，然而在实际操作过程中氢氧化钠容易造成西维来司钠溶液局部过碱（pH值过高），从而导致西维来司钠水解物质增多，造成溶液不稳定和冻干制剂质量下降。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对现有西维来司钠注射用冻干粉制备过程及贮存过程所存在的问题而提供一种西维来司钠注射用冻干粉的制备方法，以提高西维来司钠注射用冻干粉的质量，从而改善西维来司钠的临床使用安全性。

除非另有定义，本文所使用的术语“质量”由西维来司钠注射用冻干粉中杂质的含量以及西维来司钠的含量来限定。“质量”的提高可由三个指标中的任意一种体现：

①与现有技术相比，西维来司钠注射用冻干粉制备过程中杂质的增加量减少，西维来司钠的含量增加；

②与现有技术相比，西维来司钠注射用冻干粉贮存过程中杂质的增加量减少，西维来司钠的含量增加；