[发明专利]一种厄洛替尼的新杂质及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种厄洛替尼合成相关的新杂质及其制备方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride，特罗凯），是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的创新药物，由罗氏公司生产，是全球首个被证明维持治疗在不同临床特征人群和具有不同生物标志物特征人群中能广泛获益的EGFR-TKI。2004年11月获得美国FDA批准，2005年9月获欧盟批准上市。FDA 于2005年也批准了厄洛替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。2007 年被中国食品药品监督管理局批准上市，用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）既往化疗失败后的三线治疗。目前已在全球超过75个国家批准上市。盐酸厄洛替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。

现有文献和资料报道的厄洛替尼相关杂质主要有：厄洛替尼杂质A、杂质B 、杂质C、杂质C、杂质A，杂质Chloro，杂质Didesmethyl Metabolite，杂质Hydroxy Metabilite，杂质Lactam，等等。

对于厄洛替尼合成工艺当中产生的新颖结构杂质的研究，是一种动态发展和不断推进的过程。对该杂质的深入研究有助于厄洛替尼原料药的杂质分析，从而进一步完善厄洛替尼原料药的质量标准，提高该原料药的质量水平，为人民群众用药安全提供保障。

发明内容

本发明提供了一种厄洛替尼合成相关的新杂质，即：3-（3-乙炔基苯基）-6,7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4（3H）-亚胺，其具有如下所示式I化合物的化学结构：

。

本发明的又一个目的是提供制备如式I所示的厄洛替尼有关杂质的方法，其特征在于，该方法是通过对式II化合物与式III化合物的合成反应条件的精密控制来合成目标物，并经由柱层析分离和重结晶精制，得到该杂质的高纯品，具体包括如下步骤：

（a）将N'-[2-氰基-4,5-双(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N,N-二甲基-甲脒（式II化合物）与间氨基苯乙炔（式III化合物），以及乙酸的混合物，在温度95～105℃搅拌加热20～40min；

（b）降温至85～90℃，滴加体积比为4：1的叔丁醇/水混合溶剂，或者体积比为5：1的异丙醇/水混合溶剂，保温下搅拌反应25～45min；

（c）反应完毕，冷却至室温，减压条件下浓缩反应液，得到含有目标物（式I）的粗品；

（d）使用柱层析方法，将粗品中的式化合物进行分离，并进一步精制。

进一步地，上述步骤（a）中，式II化合物：式III化合物：乙酸的重量比为2：1：10～12。

进一步地，步骤（b）中，滴加的混合溶剂的体积是步骤（a）中乙酸体积的0.2～0.3倍。

进一步地，步骤（d）中，所述柱层析方法中所使用的洗脱剂是二氯甲烷/甲醇=60：1（v/v）。

更进一步地，步骤（d）中，所述的“精制”可以具体包含如下步骤，即：将式I化合物粗品加入异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂中，加热回流，趁热过滤，滤液在-5～0℃下，静置析晶7～8h，干燥，得到厄洛替尼杂质（式I）的高纯品，其中，异丙醇：乙酸乙酯=4～5：1（v/v）。

更进一步地，步骤（d）中，所述的“精制”可以具体包含如下步骤，即：将式I化合物粗品加入乙醇和甲基叔丁基醚混合溶剂中，加热回流，趁热过滤，滤液在-5～0℃下，静置析晶7～8h，干燥，得到厄洛替尼杂质（式I）的高纯品，其中，乙醇：甲基叔丁基醚=6～7：1（v/v）。

鉴于该厄洛替尼杂质式I化合物的发现在厄洛替尼的质量研究中具有重要意义，发明人还请求保护将式I化合物作为杂质对照品在厄洛替尼原料药的含量分析和质量控制当中的应用。

本发明的有益技术效果如下：