[发明专利]瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法

权利要求书

1.瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于：以4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶为原料，通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙），即瑞舒伐他汀钙已知杂质。

2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

a） 4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶与（4R-cis）-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和碱反应制备获得6-[ (1E)-2-［4-(4-氟苯基)］-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；

b） 6-[ (1E)-2-［4-(4-氟苯基)］-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与酸酸化反应生成(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基-1,3-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；

c） (6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基-1,3-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯与氧化剂反应，得到化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰）氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯；

d） 化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰）氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯与碱碱解反应，制备获得 化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰)氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐；

e） 化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰)氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐与钙盐反应，制备获得化合物（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐。

3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于：步骤a）中，反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种，碱为丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、碳酸钾中的至少一种，4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶与（4R-cis）-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1：（1.1～2）：（1～3），反应温度为70～110℃，反应时间为2～6h。

4.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于：步骤b）中，反应溶剂为甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一种，酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一种，反应温度为-10～20℃。

5.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于：步骤c）中，氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、次氯酸钠、戴斯-马丁试剂中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为10～40℃。

6.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于：步骤d）中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，碱解反应的温度为-10～20℃。

7.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于：步骤e）中，所述钙盐为氯化钙、乙酸钙、碳酸钙中的至少一种，反应温度为10～40℃ 。