[发明专利]瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

目前，瑞舒伐他汀钙（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐）。是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CRESTOR”（中文商品名：可定，“CRESTOR”为阿斯利康集团公司的注册商标），上市规格有2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和80mg。国内目前有南京先声、鲁南贝特、正大天晴等多个公司由国家食品药品监督管理局批准生产。

对于瑞舒伐他汀钙的杂质研究意义非常重大，可以用于瑞舒伐他汀钙生产中的杂质的定性及定量的分析，从而可以提高瑞舒伐他汀钙的质量标准，保证病人安全用药。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，特点是：以4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶为原料，通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐），即瑞舒伐他汀钙已知杂质。

进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，包括以下步骤：

a） 4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶与（4R-cis）-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和碱反应制备获得6-[ (1E)-2-［4-(4-氟苯基)］-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；

b） 6-[ (1E)-2-［4-(4-氟苯基)］-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与酸酸化反应生成(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基-1,3-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；

c） (6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基-1,3-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯与氧化剂反应，得到化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰）氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯；

d） 化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰）氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯与碱碱解反应，制备获得 化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰)氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐；

e） 化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰)氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐与钙盐反应，制备获得化合物（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐。

更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤a）中，反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种，碱为丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、碳酸钾中的至少一种，4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶与（4R-cis）-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1：（1.1～2）：（1～3），反应温度为70～110℃，反应时间为2～6h。

更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤b）中，反应溶剂为甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一种，酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一种，反应温度为-10～20℃。