[发明专利]一种碘普罗胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种X射线造影剂碘普罗胺的制备方法，所述方法引入3‑甲氧乙酰基‑5‑(2，3‑二羟基‑N‑甲基正丙氨基甲酰基)‑2，4，6‑三碘苯甲酸(4)作为中间体，所用原料廉价易得，实验操作相对简单，反应条件温和，产品纯度合格。

技术领域

本发明属于医药技术领域，提供了一种X射线造影剂碘普罗胺的合制备方法。

背景技术

碘普罗胺，1982年由德国先灵药厂(Schering AG)研发的分子内含五个羟基的新型非离子低渗造影剂，商品名Ultravist(优维显)，于1985年正式推向市场，是目前国内使用较广的一种造影剂。用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT的对比增强检查、体腔显示(关节腔造影，子宫输卵管造影，瘘道造影)。市场上主要是德国Schering Deut-schlandGmbh公司进口产品。

碘普罗胺

目前，有关碘普罗胺制备方法的参考文献包括：GB1548594、US4364921、CN102351735、CN102964269、WO2009134030等。

在专利GB1548594公布了三条制备碘普罗胺的方法。

路线一：

以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸二氯化物为起始原料，先后与甲氧基乙酰氯、3-氨基-1，2-丙二醇、3-甲氨基-1，2-丙二醇进行酰化反应和XAD-4吸附树脂脱盐、分离纯化，得到目标产物1碘普罗胺。该路线中，中间体3与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应的过程中，极易形成大量的副产物I，需经过重结晶等诸多纯化步骤将副产物I除去，极大地降低了收率，并且难以得到较高纯度的碘普罗胺。

路线二：

该路线以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次与3-甲氨基-1，2-丙二醇和3-氨基-1，2-丙二醇进行酰化反应、乙酰化、Pd/C催化氢化、碘代、与甲氧基乙酰氯进行酰化反应、脱乙酰基保护基反应和XAD-4吸附分离树脂脱盐、分离纯化。路线二与路线一相比，可以有效避免副产物II的产生，但该路线较长，导致了不可避免的低收率，反应过程中使用Pd/C催化氢化反应，对仪器要求较高，并且反应过程中使用了二氯碘化钠等有毒试剂，使工业生产上具有较大困难。

路线三：

该路线以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次经过与3-甲氨基-1，2-丙二醇的酰化反应、乙酰化、Pd/C催化氢化、碘代、氯代、与甲氧基乙酰氯进行酰化反应、与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰化反应、脱乙酰基保护基反应和XAD-4吸附分离树脂脱盐、分离纯化过程。路线三可以避免副产物II的产生，但在反应过程中同样使用了Pd/C氢气催化反应，且使用了二氯碘化钠等有毒试剂，使工业生产上具有较大的困难。

US4364921也报道了一条碘普罗胺的制备方法。

路线四：

该路线以中间体(2)为起始原料，依次与甲氧基乙酰氯反应、3-氨基-1，2-丙二醇酰化反应、羟基的乙酰化反应、与3-甲氨基-1，2-丙二醇酰化反应、脱乙酰基保护基反应和阴阳离子交换树脂脱盐、分离纯化过程。该专利采用重结晶的方法，即可除去碘普罗胺制备过程中的bismer副产物，但是收率很低。

发明内容

技术目的：本发明采用新的合成路线和新的中间体来制备碘普罗胺。