[发明专利]一种依西美坦口腔崩解片及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种依西美坦口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

发明背景

乳腺癌是世界妇女常见的恶性肿瘤之一。发病率正逐年增长，在当今老年人群中，年龄高于65岁的女性，患乳腺癌的约占26%，其中约1/3的肿瘤生长需要高雌激素水平维持，即有雌激素依赖性的特征。雌激素依赖型乳腺癌好发于绝经后妇女。雌激素依赖型乳腺癌患者常用抗雌激素药，他莫昔芬已作为一线治疗药，但是他莫昔芬开始使用时效果较好，而长期使用就容易产生耐药性，导致病情复发。另一类作用机理不同于他莫昔芬的芳香化酶抑制剂，则对上述耐药患者有效。目前疗效较好的芳香化酶抑制剂是福美司坦，已在国内外临床使用，但福美司坦只能注射给药，口服无效。

乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在，女性绝经期后循环中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睾酮）转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性留体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活，从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平。

据文献报告，绝经的健康女性口服放射标记的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃肠道被吸收；食用高脂肪餐后，血浆中依西美坦水平上升约40%。依西美坦在各组织中广泛分布，其血浆蛋白结合率为90%。依西美坦的代谢率广泛，主要通过6-位亚甲基的氧化和17-位酮基还原进行代谢，代谢产物无活性或抑制芳香酶活性较弱，其代谢物主要从尿和粪中排泄，约各占40%左右，尿中排出的原形药物低于给药量的1%。依西美坦的平均终末半衰期为24小时。乳腺癌晚期绝经后女性的吸收较健康绝经女性快，达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。重复给药后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率较健康绝经女性低45%，而循环中的水平较高；其平均AUC是健康女性的2倍。

依西美坦是一种强效、专一、不可逆芳香化酶抑制剂，适用于治疗雌激素依赖型的转移肿瘤及绝经期妇女乳腺癌患者，且口服有效，毒副作用小，易为患者所接受。

现市售依西美坦均为普通片或胶囊剂，本发明提供一种依西美坦口腔崩解片，不需用水或只需用少量水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效，尤其适用于老人、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。且其药物制剂配方系经过反复试验得到，与普通片剂相比，其起效快，生物利用度高，服用方便，并减少药物对食管和胃肠道的刺激。

发明内容

本发明一方面提供了一种依西美坦口腔崩解片及其制备方法，具体技术方案如下：

一方面，本发明涉及一种依西美坦口腔崩解片，其中，该药物原辅料重量份比例为：依西美坦250、乳糖150-350、山梨醇100-500、微晶纤维素250-350、低取代羟丙纤维素30-60、糖精钠5-10、硬脂酸镁10-30。

在其中一些实施方案，本发明所述的依西美坦口腔崩解片，其中，该药物的原辅料重量份比例为：依西美坦250、乳糖150、山梨醇500、微晶纤维素250、低取代羟丙纤维素50、糖精钠5、硬脂酸镁10。

在另一些实施方案，本发明所述的依西美坦口腔崩解片，其中，该药物的原辅料重量份比例为：依西美坦250、乳糖350、山梨醇100、微晶纤维素315、低取代羟丙纤维素60、糖精钠10、硬脂酸镁30。

在另一些实施方案，本发明所述的依西美坦口腔崩解片，其中，该药物的原辅料重量份比例为：依西美坦250、乳糖150、山梨醇365、微晶纤维素300、低取代羟丙纤维素30、糖精钠8、硬脂酸镁12。

另一方面，本发明涉及一种依西美坦口腔崩解片的制备方法，其中，所述依西美坦口腔崩解片是经过如下步骤制得的：(a)依西美坦、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于105℃干燥1小时，粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；(b)按比例称取依西美坦、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合，得混合物料；(c)在步骤（b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于45士5℃干燥，以32目筛整粒；(d)将步骤（c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均勻；(e)半成品化验，压片即得。