[发明专利](S)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体而言涉及一种新的用于合成利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法。

背景技术

血栓症，即局部血液凝块形成。其中动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病和死亡的首要原因，同时也是癌症患者死亡的首要原因之一。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓的常规方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，病人依从性差，不适合长期使用。

利伐沙班(Rivaroxaban)化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，其化学结构式如下：

(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮是制备利伐沙班的关键中间体，其结构式如下：

利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa抑制剂，2008年首先在加拿大上市，是全球第一个可以直接口服的FXa因子抑制剂，用于防治血栓。

现阶段(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮以及利伐沙班的合成路线主要有以下几种：

一、专利WO2001047919公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环、环合，得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，进一步再制备成利伐沙班，反应路线如下：

该方案中使用了有毒的DMAP等试剂，并需要柱色谱来进行分离，收率低。

二、专利WO2005068456公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环、环合，得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐，然后进一步制利伐沙班的方法，其反路线如下：

该路线避免了使用DMAP等有毒试剂，也无需用色谱柱分离，但收率仍然很低，只有65.9％。

三、WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，经缩合得到4-吗啉硝基苯，再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢等步骤最后与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反应路线如下：

上述方法合成路线较长，总收率偏低导致成本高。

四、US2007157456和WO2006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，通过以下路线合成利伐沙班：

上述方法需要进行手性分离，成本高，收率低，不适合大规模生产。

五、CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化、催化氢化、与环氧化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体，再经手性柱拆分得到利伐沙班，反应路线如下：

上述路线同样存在需要色谱柱进行手性分离导致成本升高的问题。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种新的用于制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体及其制备方法。

具体而言，本发明提供的用于制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体，具有式V所示的结构，化学名为(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯：

其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。

本发明还提供了上述式V化合物的制备方法：将起始原料(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)与三光气进行酰化反应制得中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)：