[发明专利]一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及缓释微球制剂技术领域，尤其涉及一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂及制备方法。 

背景技术

随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广发使用、器官移植和介入技术的发展、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，真菌感染逐渐增多，抗真菌药物的临床使用也明显增多。因此，研发新型抗真菌药物是治疗真菌感染的首选手段，迄今为止，主要有3种药物可用于系统的抗真菌治疗：多烯类，如两性霉素B及其脂质体；三唑类，如伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑；棘白菌素。这类药品在治疗真菌感染中占有非常重要的地位。 

自1958年至今，两性霉素B已成为抗真菌治疗的金标准，但由于其严重的输液反应、肾毒性及贫血等不良反应而限制了它在临床中的广泛应用。 

而唑类药物也因对肾脏及视网膜的副作用，以及与其他药物间的相互作用而使用受限，如伏立康唑可造成100%的使用者出现视网膜电位改变，33%可有暂时的视力障碍；再如氟康唑和伏立康唑有50%的交叉耐药机会。所以棘白菌素的开发便成了研发的重点。 

    棘白菌素类抗真菌药物是在早期发现的一组新环肽类化合物，主要作用在细胞壁上。2002年第一个棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净面世，美国FDA在2004年批准此药用于真菌感染的治疗，FDA在2008年批准此药用于治疗儿童念珠菌感染，年龄在3个月～l7岁的儿童均可使用。 

卡泊芬净是一种抗真菌类药，其组成为新型多肽类物质，主要作用的部位在真菌细胞壁。真菌细胞壁主要是由β一(1，3)一D一葡聚糖组成的，其主要作用为维持真菌的正常生理功能和细胞生长，通过β-(1，3)一D葡聚糖合成酶催化转运将P一(1，3)-D-葡聚糖转变成葡萄糖基。卡泊芬净的作用机制为对真菌细胞壁上的P一(1，3)一D-葡聚糖的合成进行非竞争性抑制，将真菌细胞壁上的正常结构破坏，能够有效的对抗真菌活性，因为只有在卡氏肺囊虫及真菌原体上存在 

P一(1，3)．D．葡聚糖，所以哺乳动物经过卡泊芬净治疗后不会出现类似两性霉素B样的细胞毒性，且卡泊芬净的耐受性更好。

目前醋酸卡泊芬净是一种注射用冻干粉，给药方式是静脉滴注，每天给药一次；两性霉素B给药方式是静脉滴注或鞘内给药，每天给药一次；氟康唑给药方式是口服给药，每天给药一次；伊曲康唑给药方式是静脉滴注或口服，每天给药一次；伏立康唑给药方式是静脉滴注或口服，每天给药一次；泊沙康唑给药方式是口服悬液剂，每天给药一次。抗菌药物常需给药几日，给药频繁，而近年来发展的缓释微球新剂型，它是以高分子材料为载体制成的给药系统，微球中的药物分散或包埋在材料中而形成球状实体，微球直径大小一般0.3—100μm。不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织。这类剂型的开发，对于发展缓释与靶向给药系统有重要的意义。 

本发明研制的制剂不仅以缓释微球形式给药，有效延长了有效成分在体内作用时间，减少给药次数和药物耐受性，提高病人的适应性，方便临床使用和患者接受。它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用，并且总给药剂量减少。同时它采用抗真菌药物联合应用在药动学、药效学上互补，产生协同作用，减少耐药性，缩短疗程，降低单个药物的剂量，扩大抗菌谱，可明显提高疗效并减少药物的毒副作用。 

发明内容

目前主要有3种药物可用于系统的抗真菌治疗：多烯类、三唑类、棘白菌素类，尽管这些药物在体外实验中均表现出较高的抗真菌活性，但目前临床上治疗疗效仍不尽人意。抗真菌药物的联合应用理论上药动学、药效学的互补，减少耐药性的产生，缩短疗程，降低单个药物的剂量，扩大抗菌谱等优势，可提高疗效并减少药物的毒副作用。因此，本发明针对现有现状，加以改进，提供一种以醋酸卡泊芬净联合多烯类或三唑类为活性成分制备抗真菌缓释微球制剂。缓释微球制剂与普通制剂相比，给药频率显著减少，患者的接受程度大大提高。另外，它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用；同时联合用药，能产生协同作用，提高疗效、减少药物毒性，扩大抗菌谱，具有很高的临床价值。