[发明专利]一种全人源抗HER2单克隆抗体及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗体及其制备方法与应用；特别涉及一种全人源抗HER2单克隆抗体及其制备方法与应用，属于生物技术领域。 

背景技术

乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一，资料统计表明其发病率占全身各种恶性肿瘤的7％-10％。每年全世界约有120万乳腺癌新发病例，约有50万女性死于乳腺癌。HER2基因为乳腺癌的主要致病相关基因，其产物在20％-30％的患者中有过表达现象，HER2过度表达提示患者预后不良，并对细胞毒性化疗药产生抵抗(Slamon DJ,Clark GM,Wong SG,Levin WJ,Ullrich A,McGuire WL.Human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.Science.1987Jan9；235(4785):177-82)。 

人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor)家族有4个成员：EGFR、HER2(人类表皮生长因子受体2)、ErbB3和ErbB4，广泛表达于上皮、间质及神经组织，生理状态下它们参与激活一系列复杂的细胞信号转导途径，调控正常组织细胞的生长、分裂、分化等重要生理过程。然而研究表明某些肿瘤的发生、发展及恶性生物学行为与EGFR家族的异常表达和活化关系密切(Albanell J,Codony J,Rovira A,Mellado B,Gascón P.Mechanism of action of anti-HER2monoclonal antibodies:scientific update on trastuzumab and2C4.Adv Exp Med Biol.2003；532:253-68)。HER2没有天然配体，在单体状态下无活性，当形成二聚体时可使酪氨酸激酶活化，激活MAPK和PI3K/Akt通路，最终导致肿瘤细胞增殖和存活( 

Hudis CA.Trastuzumab-mechanism of action and use in clinical practice.N Engl J Med.2007Jul5；357(1):39-51)。 

抗HER2人源化单克隆抗体Trastuzumab(商品名Herceptin，曲妥珠单抗，赫赛汀)是美国Genentech公司研制的针对HER2的人源化单克隆抗体，于1998年获得美国FDA批准用于HER2高表达转移性乳腺癌的治疗。但Trastuzumab的客观反应率仅为30％(Vogel CL,Cobleigh MA,Tripathy D,Gutheil JC,Harris LN,Fehrenbacher L,Slamon DJ,Murphy M,Novotny WF,Burchmore M,Shak S,Stewart SJ,Press M.Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer.J Clin Oncol.2002Feb1；20(3):719-26；Nahta R,Yu D,Hung MC,Hortobagyi GN,Esteva FJ.Mechanisms of disease:understanding resistance to HER2-targeted therapy in human breast  cancer.Nat Clin Pract Oncol.2006May；3(5):269-80；Kümler I,Tuxen MK,Nielsen DL.A systematic review of dual targeting in HER2-positive breast cancer.Cancer Treat Rev.2014；40(2):259-70.)。而且Trastuzumab是一个人源化抗体，保留了鼠源CDR区和少量FR区鼠源残基，仍未能达到全人源化。研制更为有效的抗HER2治疗性抗体是临床治疗的迫切需求。