[发明专利]一种手性螺环异特窗酸衍生物及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及合成基于3，3’-Oxindole的手性螺环异特窗酸衍生物的方法。具体方法是由廉价易得的靛红衍生物和α-酮酸酯为原料，以Quinine衍生物(Q-9-PHN-6’-OH)为催化剂，二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷为溶剂，在低温下发生多步串联反应来获得手性螺环异特窗酸衍生物。

背景技术

异特窗酸结构广泛的存在于许多天然的以及具有生物活性的非天然化合物中，在这类化合物中，含有手性季碳中心的螺环异特窗表现出非常优异的生物活性。如氯丝菌素(Chlorothricin)能够有效的抑制革兰氏菌，以及可以作为非竞争性的丙酮酸羧化酶(Pyruvate carboxylase)抑制剂；Pityriarubins B/C分离自亲脂性的酵母糠秕马拉色菌(Malassezia Furfur)培养液中，能够高选择性的抑制人类粒性白血球(Human Granulocytes)的氧化猝发(Oxidative burst)

由于异特窗酸衍生物潜在的生物活性，这类化合物在过去十多年来，一直是人们研究的热点，虽然到目前为止取得了很大的进展，但是在已经公开的文献中人们研究的比较多的是简单的异特窗酸衍生物(非螺环、非季碳手性中心)的不对称合成(文献1：(a)Dambruoso，P.；Massi，A.；Dondoni，A.Org.Lett.，2005，7，4657；(b)Lee，D.；Newman，S.G.；Taylor，M.S.Org.Lett.，2009，11，5486；(c)Vincent，J.M.；Margottin，C.；Berlande，M.；Cavagnat，D.；Buffeteau，T.；Landais，Y.Chem.Commun.，2007，4782；(d)Zhang，B.；Jiang，Z.；Zhou，X.；Lu，S.；Li，J.；Liu，Y.；Li，C.Angew.Chem.，Int.Edit.2012，51，13159；(e)Chen，H.S.；Ma，X.P.；Li，Z.M.；Wang，Q.R.；Tao，F.G.Arkivoc2009，87.)但是，对于螺环异特窗酸类衍生物来说，目前只有一篇非手性合成的文献报道(文献2：Gein，V.L.；Levandovskaya，E.B.；Vichegjanina，V.N.Chem.Heterocycl.Compounds2010，46，931.)，据我们所知，手性催化合成光学纯的这类螺环异特窗酸衍生物至今尚未有文献报道。

此外，由于螺环异特窗酸衍生物3含有3，3’-Oxindole骨架的结构，根据oxindole化学(文献3：(a)Dalpozzo，R.；Bartoli，G.；Bencivenni，G.Chem.Soc.Rev.2012，41，7247；(b)Singh，G.S.；Desta，Z.Y.Chem.Rev.2012，112，6104；(c)Hong，L.；Wang，R.Adv.Synth.Catal.2013，355，1023)以及组合药物化学的原理(文献4：Gemma，S.；Campiani，G.；Butini，S.；Joshi，B.P.；Kukreja，G.；Coccone，S.S.；Bernetti，M.；Persico，M.；Nacci，V.；Fiorini，I.；Novellino，E.；Taramelli，D.；Basilico，N.；Parapini，S.；Yardley，V.；Croft，S.；Keller-Maerki，S.；Rottmann，M.；Brun，R.；Coletta，M.；Marini，S.；Guiso，G.；Caccia，S.；Fattorusso，C.J.Med.Chem.2009，52，502.)，其可能是药物筛选中一个非常潜在的具有生物活性的药效团。

本专利首次介绍了以α-酮酸酯作为亲核试剂，靛红衍生物作为亲电试剂，在金鸡钠碱衍生物(Q-9-PHN-6’-OH)催化的条件下以非常优秀的收率和对映体选择性获得螺环异特窗酸衍生物3。该方法原料廉价易得，操作简便。

发明内容

本发明涉及一种制备手性光学纯螺环异特窗酸衍生物的方法。

本发明有以下优点：

1.反应原料廉价易得；

2.不对称催化合成手性螺环异特窗酸衍生物3，操作简单，收率和对映体选择性都十分优秀；

3.产物3具有潜在的药物活性筛选价值。

附图说明

图1是化合物3a’的¹H NMR表征数据；