[发明专利]一种新鱼腥草素钠酯类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及发明一种制备新鱼腥草素钠酯类化合物的方法，特别涉及通过酸酐或者酰氯制备相应的新鱼腥草素钠酯类化合物的方法。 

背景技术

感染性疾病是人们生活中的常见病和多发病，尤其多见于抵抗力较弱的儿童、老人和孕妇等弱势群体，严重危害着人们的身心健康。近几十年来，由于抗生素的滥用，细菌抗药性日益增强，报道的耐药菌株越来越多，青霉素已接近失效，对喹诺酮(沙星)类的耐药情况也相当严重，已达到50％以上，许多已经绝迹的危险细菌感染又卷土重来。 

新鱼腥草素钠(I)是三白草科植物蕺菜全草挥发油中一种醛类成分的化学合成物，对肺炎双球菌，伤寒杆菌，金黄色葡萄球菌，大肠杆菌及孢子丝菌等有明显抑制作用，可提高机体免疫力增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力，具有利尿、抗过敏、平喘的作用。临床适用于附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科各类炎症，并用于上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎等。 

新鱼腥草素钠在水溶液中可解离成如式(III)所示的十二酰乙醛(新鱼腥草素)。 

含有化学性质活泼的醛酮结构，在水溶液中易发生聚合、氧化等多种降解反应，因此,新鱼腥草素钠注射液在制备及贮存过程中质量极不稳定,采用 HPLC法测定,主成分含量仅为0.2％～6.1％,主成分含量随时间的变化符合二级动力学方程,在各pH缓冲溶液条件下药物的降解特征曲线为钟罩形,中性条件下降解最快,酸性和碱性条件下降解相对较慢，提示存在双分子或多分子反应控速步骤,并非仅仅是简单的酸碱催化或氧化反应。对新鱼腥草素钠缩合反应机制进行了初步研究,检测到二分子羟醛缩合产物(二聚物)的存在,但随着温度的升高或贮存时间的延长,二聚物含量逐渐减少甚至消失,提示二聚物不稳定,会进一步发生转化并生成新的产物，该产物为三聚物。缩合产物的存在不仅影响疗效,同时还可能与临床上出现的不良反应及毒性相关，因此如何制备出稳定的新鱼腥草素钠化合物是目前研究的热点课题。 

发明内容

鉴于上述情况，本发明提供了一种使用新鱼腥草素钠与酰氯或者酸酐进行酯化反应，生成相应的新鱼腥草素钠酯类化合物的方法。因修饰后的衍生物分子中不存在活泼的OH基，因此不会自发进行羟醛缩合、氧化以及进一步的缩合等反应。该衍生物在水溶液中十分稳定，有效解决了制备新鱼腥草素钠注射针剂以及贮存过程中因药物本身不稳定而发生的各种副反应，从而导致的用药不安全问题。 

所述的方法是以式(I)所述的新鱼腥草素钠与相应的酰氯或者酸酐，以酰氯或者酸酐本身作为溶剂中制备式(II)所示的新鱼腥草素钠酯类化合物： 

具体步骤包括： 

向反应容器中投入液体酰氯或酸酐，再加入底物新鱼腥草素钠，然后投入三乙胺或DMF或吡啶，于动力搅拌装置中充分搅拌混合； 

控制温度于15～65℃进行反应，期间用TLC硅胶板或液相色谱进行跟踪监测，直至反应基本进行完毕； 

反应完毕，减压除去反应溶剂和未参与反应的酰氯或者酸酐，然后将剩余物分别用冰水和饱和食盐水洗涤，调节溶液pH为7.0～8.0，完毕后将混合物加热到50～60℃，然后分液除去水相，剩余物即为粗目标产物Ⅱ，进一步纯化可得到更纯的目标产物。 

以酰氯或酸酐本身为溶剂时，可以将减压除去的未参与反应的酰氯或酸酐重复使用。 

进一步，R基团是C₁-C₁₅的脂肪链(包括直链和支链)，优选C1-C4的直链基团。