[发明专利]化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及化合物及其制备方法和应用，更具体的，本发明涉及式I所示化合物以及衍生物及其制备方法、药物组合物、式I所示化合物在制备药物中的用途、药物联合以及药盒。

背景技术

在全球范围内，每年肺癌造成的死亡要超过任何其他一种癌症。在中国，目前肺癌的发病率和死亡人数已经位列恶性肿瘤第一位，给患者的生命和财产造成巨大损失。2013年11月16日，在中国肺癌南北高峰论坛上，专家表示，肺癌从30年前危害国人健康排名第五位的恶性肿瘤，目前已飞升至首位，且发病率和死亡率仍在迅速上升。预计到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌大国。

非小细胞肺癌(Non-small-cell carcinoma，NSCLC)与“非小细胞癌”同义。非小细胞型肺癌，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总数的80-85％。数据显示，目前我国肺癌发病率每年增长26.9％，自2000年至2005年问，中国肺癌的发病人数估计增加12万人。其中，男性肺癌病人从2000年的26万人增加到2005年的33万人，同期女性肺癌患者从12万人增加到17万人。此外，肺癌也成为全国多地区的“众癌之首”。北京市肺癌发病率自2001年至2010年增长56％。十年间，北京新发癌症患者中五分之一为肺癌患者；浙江省肿瘤医院发布的2011年浙江省“癌谱”中，肺癌依然是排名第一的癌症；广州地区与30年前相比，肺癌发病率增长了7倍。

随着分子医学进展和靶向药物的不断涌现，晚期NSCLC的治疗已进入到个体化治疗的时代。目前临床应用的个体化靶向治疗主要针对EGFR突变型和ALK融合基因型(即由ALK介导的阳性肺癌)肺癌，这两种基因变异型肺癌均具有明确的分子靶点、靶点检测技术及上市的靶向药物，临床疗效得到明显提高。肺癌中ALK变异主要为ALK基因发生重排与其他基因融合。

据报道ALK基因位点上的基因异常与多种癌症有关。由于染色体重排导致的棘皮动物微管关联蛋白样4(EML4)-ALK融合在非小细胞肺癌(NSCLC)患者群中已有报道。ALK基因的扩增、拷贝数增加(copy number gain)和位点突变在成神经细胞瘤患者群中已有报道。

针对ALK靶点的小分子抑制剂克唑替尼，可特异性靶向抑制ALK激酶，也可抑制c-MET和ROS1等信号通路。临床试验显示对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼的疗效显著优于传统化疗，二线单药治疗患者的中位PFS为7.7个月，有效率达到65.3％。2011年8月，克唑替尼获得美国FDA批准用于治疗ALK融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，2013年，该药获得CFDA批准。尽管克唑替尼治疗NSCLC患者有效率比较高(>80％)，但克唑替尼治疗有效的患者通常在用药6个月至1年后就会发生耐药。而且，两项克唑替尼临床研究观察到的最常见的不良反应为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘，不良反应发生率≥25％。

由于目前针对治疗ALK融合阳性的NSCLC药物(即针对ALK的药物)存在一定程度的缺陷，而疗效好、安全性高、耐受性好且服用方便的药物非常少，因此，开发出更安全、高效的治疗NSCLC的新型药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大药企的研究热点。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够用于制备治疗癌症的药物的化合物。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，

其中，