[发明专利]一类苦参碱衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，是关于一类苦参碱衍生物及其制备方法。

背景技术

肝纤维化(liver fibrosis)是一切慢性肝病的共同病理基础，它是由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质(extracellular matrix，ECM)过度沉淀的病理过程[Kotaro S et al, Biochem Biophys Res Commun, 2013, 443(3): 950-956]。若肝纤维化进一步发展，造成肝小叶重建、假小叶和结节形成，就变成了实质性的肝硬化，较难逆转，因此控制肝纤维化的发生发展尤为重要。对肝纤维化发生机理的研究表明，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC) 的激活是肝纤维化发生的中心环节[Hu L et al, Drug Discov Ther, 2013, 7(6): 248-53.]，在病理因素作用下肝实质细胞受损，继而刺激具有促HSCs活化的生长因子[Borg B et al, Liver Transp, 201l, l7(7): 814-823.]的生成和释放。这些因子通过细胞内信号传导通路，如TGF-β/Smad通路[Sancho-Bru P et al, Liver Int, 2010, 30(1): 31- 41.]、Ras/ERK[ Chen X et al, Genet Mol Res, 2013, 12(1): 665-77.]通路等，传递信息至细胞核，产生相应的生物效应，导致HSC增殖。且HSC被激活后转变成肌成纤维母细胞，表达α-平滑肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）[Gressner A, Kidney Int Suppl, 1996, 54: S39-45.]，同时分泌大量的ECM，包括胶原蛋白（Collagen I、Collagen III）、纤维连接蛋白（fibronectin）及蛋白多糖等，促进肝纤维化的进程。因此研究抑制HSC的活化是研究肝纤维化治疗的主要方向。

肝纤维化进程中目前研究的比较清楚的除了上面提到的EGFR、EGF和VEGF外，还有一些因子及信号通路参与了肝纤维化的发生发展：基质金属蛋白酶（MMP）是一组能降解除了多糖外所有ECM的酶类，而基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）为MMP的特异性抑制剂，可特异的结合MMPs的活性中心来抑制其活性，肝脏中活性较强的是TIMP-1[Rockey D, Hepatology, 1999, 30(3): 816-8.]。二者共同作用，调节着肝内ECM的降解及沉积的动态平衡，当肝纤维化发生时，二者的表达也会发生变化。

苦参碱（Matrine）及氧化苦参碱（Oxymatrine）是豆科苦参属苦参(S. flavescens Ait)的有效成分（图1）。已发现苦参碱具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤和抗肝纤维化的药理作用[Liu Y et al, 2014, doi: 10.1007/s13277-014-1680-z.]，临床上已经运用于急慢性肝病的治疗。研究表明苦参碱及氧化苦参碱具抗大鼠肝纤维化的作用[Zhang J et al, Acta Pharmacol. Sin, 2001, 22(2), 183-186.]，但是苦参碱药理作用不强，氧化苦参碱半衰期短，t1/2只有0.5h，药物消除较快。故同第二军医大学药学院合作，对结构进行改造希望能找到具有较高药理活性的化合物。本课题组通过前期研究已证实羰基是苦参碱的药效团，通过硫代和侧链迈克尔加成，合成了硫代苦参碱系列化合物，并比较了他们的药理活性，发现M19（图1）为活性最强的化合物之一，且毒性与苦参碱相当[吴秋业等，苦参碱类化合物及其制备方法与应用，CN101704817A]。张俊平等研究发现M19具有抗肝纤维化等疾病作用[张俊平，13-甲氨基-18-硫代苦参碱化合物用于制备抗肝纤维化或其他组织器官纤维化药物的应用，CN 102258516 A]，后续研究发现，苦参碱衍生物M-19活性好，但是稳定性差，受热易发生消除，影响了其在制备抗肝纤维化药物方面的应用，本申请是在前期研究基础上将其甲氨基酰化，从而改善目标分子的稳定性。部分化合物的活性明显优于化合物M19。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一类苦参碱衍生物及其盐。

本发明的再一的目的是，提供一类苦参碱衍生物及其盐的制备方法。