[发明专利]一种胰岛素的脂质复合物及其制备方法和制剂

说明书

本申请是中国专利申请201180002259.4的分案申请，原申请的申请日为2011年07月14日，发明名称为一种胰岛素的脂质复合物及其制备方法和制剂。

技术领域

本发明涉及一种胰岛素脂质复合物及其制备方法，还涉及包含胰岛素脂质复合物的油溶液及其在制备缓释注射剂和非注射给药途径制剂中的用途，又涉及包含胰岛素脂质复合物的新型囊泡(脂质体)及其在制备非注射给药途径制剂中的用途，属医药制剂技术领域。

背景技术

1、脂质复合物研究进展及背景介绍

1.1复合物的构造特点及形成机制

磷脂复合物是由意大利学者Bombardelli在研究脂质体时发现的，早期磷脂复合物研究涉及的药物大多是含有酚羟基的黄酮或多酚类成分，后期更多的研究证实，除酚羟基外，一些醇羟基、酰胺基或羰基等极性基团均有可能与磷脂或其他脂质材料(如胆固醇、胆酸钠等)的亲水端通过分子间氢键或范德华力等相互作用形成复合物球状体。不论是亲水性药物还是亲脂性药物，只要含有能复合的极性基团，都可形成脂质复合物。脂质复合物的形成，可显著提高药物亲脂性和油溶性。

如附图2所示，磷脂复合物的组成、结构与同样由磷脂构成的囊泡(又称脂质体)在构造上明显不同。脂质体是磷脂分子的亲水端向外、疏水端向内形成的双分子膜围成的囊泡结构。而磷脂复合物则是活性成分的极性基团与磷脂的亲水端部位通过分子间相互作用而被固定，将磷脂的亲水部位包裹，而疏水端不参与复合反应，可自由移动，形成一个亲脂性的球状体。

一个脂质体囊泡可能有成百甚至上千个磷脂分子包围而成，双分子膜的外层和内层均为磷脂的亲水端，而中间夹层则为疏水端。对于亲脂性药物，可被包封于双分子膜的夹层中(图中蓝色方块)，包封率通常较高且稳定，不易泄漏；而亲水性药物只能分散在双分子膜围成的囊泡内核或外围，由于药物进入内核比较困难，实际上亲水性药物大多数分布在外围，稳定性较差且易发生泄漏。在粘膜透过性方面，亲脂性药物的脂质体往往明显优于亲水性药物的脂质体。

因此，对于亲水性药物，如先制备脂质复合物提高亲脂性，再制备囊泡，可提高包封率和稳定性，改善粘膜转运特性。

2、胰岛素脂质复合物研究背景及现有技术的缺陷

2.1胰岛素脂质复合物研究背景

胰岛素易受胃酸及消化道各种蛋白水解酶的破坏，且因分子量大难以穿透胃肠粘膜屏障，常规口服制剂无效，皮下注射仍是目前最主要的给药途径，长期频繁的注射患者顺应性差。在过去的几十年中，国内外医药工作者为克服频繁注射的顺应性问题，开展了大量研究，一方面是通过结构修饰，制备中效和长效胰岛素，延长了药效维持时间，减少注射次数，另一方面是通过药剂学技术方法，制备脂质体、纳米粒、微球、微乳或油溶液，提高药物对抗酸碱及生物酶的稳定性、促进药物经上皮粘膜的转运与吸收，为口服、经皮、粘膜、肺部吸入等非注射给药制剂的发展提供释药载体。

由于胰岛素亲脂性差，限制了微粒载体的制备与发展。胰岛素脂质体是国内外报道最多的微粒载体，但由于胰岛素分子量大，亲水性强，药物大多存在于磷脂双分子膜的外围，包封率低，易发生泄漏，对胃肠稳定性及粘膜透过性的改善程度有限；而纳米粒、微球的制备大多是在有机溶剂系统中进行的，而胰岛素难溶于有机溶剂，包封率极低，且仅吸附于微粒表面，给药后药物易发生突释，稳定化效果同样较差；现有文献报道的微乳或自微乳，均将胰岛素溶于水相，无法避免药物与胃酸及生物酶的接触，不利于提高胃肠环境中的稳定性。

胰岛素分子中含有大量的酰氨基、酚羟基、羟基、羰基等极性基团，均有可能与脂质材料的亲水端发生分子间相互作用形成脂质复合物，从而改善其亲脂性，突破微粒载体制备的限制。近年来，关于胰岛素脂质复合物的研究成为国内外关注的热点。但胰岛素的亲脂性较差，同样限制了脂质复合物的制备，国内外文献报道和专利普遍存在复合率低、质量不稳定的缺陷。

2.2现有技术的不足与缺陷

胰岛素由A、B两个肽链组成，分子量接近6千，介于多肽和蛋白质之间。人胰岛素(Insulin Human)A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共26种51个氨基酸组成。胰岛素不溶于水及有机溶剂，但可溶于酸性稀醇、pH7.4的磷酸盐缓冲液、稀酸和稀碱中。

胰岛素中含有大量的可能与脂质材料亲水端发生分子间相互作用的极性基团，具备形成脂质复合物的条件。但胰岛素的蛋白质类结构特征及理化性质特点，使得脂质复合物的制备极其困难，最大的障碍就是复合溶剂的选择。