[发明专利]一种聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的制备方法，属于生物医用材料领域。

背景技术

纳米载药系统利用肿瘤组织血管的高通透性和滞留（EPR）效应使药物被动靶向聚集到肿瘤组织，可减少传统癌症化疗药物的使用剂量和次数，从而降低其毒副作用和提高化疗效果。脂质体作为一种纳米药物载体已广泛应用于纳米抗肿瘤新药的研发，由于普通脂质体不具有体内的长循环功能，因此，在体内血液循环的过程中容易被体内内皮网状系统（RES）清除，为了提高脂质体纳米药物在血液中的循环时间，需要用到长循环脂质体。长循环脂质体的一个重要组成成份为聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺。

聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺（聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺）利用聚乙二醇实现了脂质体在体内输送抗肿瘤药物过程中的长循环功能，延长了药物在体内的半衰期，提高了化疗药物的生物利用度。聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺由于在脂质体中良好的长循环功能，其制备方法也受到了广泛的关注。中国专利（公开号CN103360590A）以羰基二咪唑为催化剂，偶联二脂肪酰磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇单甲醚，制备甲氧基聚乙二醇-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺。中国专利（公开号CN101870767A）以二琥珀酰亚胺碳酸酯活化甲氧基聚乙二醇后，与1,2-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺反应制备聚乙二醇化的1,2-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺。中国专利（公开号CN101015699）在甲氧基聚乙二醇与磷脂胆碱之间，通过连接拉手“link”相联，拉手“link” 为取代亚甲基或对氧醚基取代苯甲叉基或草酰基，制备聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物。中国专利（公开号CN103626993A）利用聚乙二醇单甲醚酰氯与大豆磷脂酰乙醇胺反应合成聚乙二醇单甲醚大豆磷脂酰乙醇胺。上述专利尽管报道了利用多种不同的催化剂制备聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的方法，但仍然存在诸如普适性不强，反应条件不温和，产物不易分离纯化、成本高等缺陷。

发明内容

本发明针对上述问题，提供了一种制备聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的新方法。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的制备方法，其具体制备步骤如下：将聚乙二醇溶于有机溶剂，加入有机酸酐将聚乙二醇端基的羟基转化为羧基，在催化剂的作用下，用N-羟基琥珀酰亚胺对聚乙二醇的端羧基进行活化，活化后的聚乙二醇与磷脂酰乙醇胺于0-60℃反应2-72小时，在溶剂中纯化，即得到聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺。所述纯化使用的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、乙醚中的至少一种。本发明采用酸酐作为连接PEG和磷脂酰乙醇胺的拉手，反应条件简单，易于实现，各原料容易获得，成本低廉，便于大规模生产及工业化推广。

作为可选方式，在上述制备方法中，所述溶解聚乙二醇的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基吡咯烷酮、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷中的至少一种。所得聚乙二醇溶液的浓度为0.01克/毫升-1克/毫升。

作为可选方式，在上述制备方法中，所述有机酸酐为丁二酸酐、甲基丁烯酸酐、二甲基丁烯酸酐、丁烯二酸酐、甲基丁烯二酸酐、二甲基丁烯二酸酐中的至少一种。所述有机酸酐与聚乙二醇端羟基的摩尔比为1:1-10:1。

作为可选方式，在上述制备方法中，所述催化剂为活化羧基常用的催化剂，具体为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）、二环己基碳二亚胺（DCC）中的至少一种。所述催化剂与聚乙二醇端羧基的摩尔比为1:1-100:1。

作为可选方式，在上述制备方法中，N-羟基琥珀酰亚胺与聚乙二醇端羧基的摩尔比为1:1-10:1。

作为可选方式，在上述制备方法中，所述聚乙二醇分子量为500-15000

作为可选方式，在上述制备方法中，所述聚乙二醇为聚乙二醇为单甲基聚乙二醇和单苄基聚乙二醇中的至少一种。

作为可选方式，在上述制备方法中，所述活化后的聚乙二醇与磷脂酰乙醇胺的摩尔比为1:1-2:1。

本发明还提供了一种根据上述的方法制备的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺，其特征在于，所述聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺的结构如下：

其中R₁，R₂为9-17个碳的饱和或不饱和烷基链；R₃的结构为：

、、、、、 中的一种；

R₄的结构为：

CH3、中的一种。

本发明的有益效果：