[发明专利]荆芥穗挥发油包合物的制备方法、其在制备儿童感冒喷雾剂中的应用及该喷雾剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种荆芥穗挥发油- HP-β-环糊精包合物的制备方法；这种荆芥穗挥发油- HP-β-环糊精包合物在制备儿童感冒喷雾剂中的应用；以及这种治疗儿童感冒的口腔喷雾剂的制备方法。

背景技术

       儿童用药是全世界共同关注的话题，近年来儿童用药安全日益受到重视。现有市场中治疗和预防感冒的药物较多，但大多是针对成人用药，儿童专有药品较少，导致儿童不合理用药现象严重，严重影响儿童的用药安全。儿科医生在治疗儿童感冒时常使用抗菌药物、解热镇痛药等，副作用大，易产生耐药性；同时随意改变药物剂量，常常将成人药量平均分成2份或2份以上，通过减少剂量来给儿童使用，不仅会影响药品疗效及用药依从性，而且难以掌握准确的药物剂量，易造成用药不足或药品过量，可能导致药效降低，毒副作用增加及药品的浪费，严重威胁儿童生命安全。

       目前国内儿童中药制剂非常少，儿童用中成药匮乏，亟需相关药物的开发。临床上治疗儿童感冒的专有药品有小儿感冒颗粒，小儿感冒口服液，小儿感冒糖浆等较少口服药物，但易引起胃肠道反应，小儿依从性差，服用不方便，外用制剂更受家长们的青睐。现有专利技术中治疗感冒的外用制剂较多，有软膏剂、泡足剂、涂抹剂、贴剂、散剂、喷雾剂、气雾剂等，其中喷雾剂有鼻喷雾剂，口腔喷雾剂等，但大多争对成人用药，目前专门治疗儿童感冒的口腔喷雾剂较少，急需专门治疗儿童感冒的口腔喷雾剂的研制，使用携带方便，儿童顺应性好。

中药荆芥穗为唇形科一年生草本植物荆芥的干燥花穗，气芳香，味微涩而辛凉；其生品具有祛风解表、宣毒透疹、散瘀止血之功效，主治风寒感冒、咽喉肿痛及多种皮肤病，为中医临床常用药物。现有研究中发现其有效部位荆芥穗挥发油具有明显的抗流感病毒、抗炎、发汗、清热等作用，且具有毒副作用小的优点，可安全有效的治疗感冒。现有03132166.6号发明专利公开了一种治疗感冒的荆芥挥发油的喷雾剂的制备方法，其制备方法为将荆芥穗挥发油加20～40%的乙醇及10%～30%的聚乙二醇，分散成溶液状；加水200～400ml，分装成口腔喷雾剂。现有技术研究中也有通过取荆芥穗挥发油60g，加入芳樟醇1.5mL、香兰素1.0g及阿司帕坦1.0g，加入甘油200g、乙醇580mL，加水至1000mL，混匀，静置，灌装，制备得口腔喷雾剂。（宋磊.JG喷雾剂的药学研究，南京中医药大学硕士学位论文，2007）

       但是上述两种制备方法所得喷雾剂不适用于儿童用药。（1）两种制备方法均采用乙醇作为溶剂，且用量较大。现有研究表明，由于儿童的肝脏发育尚不健全，摄入酒精会对肝脏有损害，刺激神经系统，抑制大脑兴奋，减弱记忆力，注意力和理解能力，损害大脑。同时研究发现小儿即使饮少量的酒，其注意力、记忆力也会有所下降，思维速度将变得迟缓，严重影响小儿的智力发育。但若将乙醇直接换为水，挥发油极性小，以水为溶剂很难溶解挥发油，无法成型，不合理。（2）现有技术报道中目前阿司帕坦的安全性存在争议，研究人员发现阿司帕坦易引起脑神经异常，致癌性、脑肿瘤，息肉，眼睛畸形，骨骼发育异常，内脏异常等，对儿童存在安全性问题。(3)荆芥穗挥发油味辛苦有辣感，具有浓郁芳香气味，通过加入矫味剂芳樟醇等，也难以掩盖其苦味，刺激性大，儿童顺应性差；（4）挥发油性质不稳定制备和储存过程中易挥发，从而降低治疗效果，剂型稳定性难以保证；且荆芥穗挥发油沸点低，主要成分为胡薄荷酮，自然状态下具有不稳定，易挥发，受热易分解的特点。因此需要对现有制备方法进行改进，制备出适合儿童用药的口腔喷雾剂。  

β-CD 包合技术是一种中药制剂新技术，采用β-CD 与中药挥发油作用包合成一种可释放的固体粉末，使挥发油的稳定性明显增加，制成的包合物溶解度明显增加。而HP-β-CD是β-CD 的衍生物，比β-CD 具有更高水溶性、安全性和低肾毒性，应用更广泛。荆芥穗挥发油性质不稳定、有辛辣刺激味，易挥发损失，为了增加其稳定性，掩盖辛辣味，常采用β- 环糊精对其进行包合处理。常用的包合方法有饱和水溶液法、研磨法、超声法等，但这些方法操作繁琐，包合时间长，挥发油利用率较低，包合物收率低，不适用于工业生产。

胶体磨法是环糊精包合技术中的一种，其制备包合物的原理是依靠设备内一对齿轮的相对运动，使CD和药物混合物通过齿轮间的可调节间隙，混合物在剪切、搅拌、挤压、冲击等作用下实现包合。胶体磨制备CD包合物具有产品收率高、包合时间短、包合温度低、工艺条件易控制、设备利用率高、占用空间小等特点，适合工业化生产。