[发明专利]一种福司氟康唑多晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物结晶技术领域，特别涉及一种福司氟康唑多晶型及其制备方法。

背景技术

福司氟康唑，中文化学名为2-（2,4-二氟苯基）-1,3-双（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丙基磷酸二氢酯，分子式为C₁₃H₁₃F₂N₆O₄P，分子量约为386.25，Cas号为194798-83-9，福司氟康唑结构式如下：

福司氟康唑注射液由辉瑞公司开发并于2003年于日本上市，商品名为Prodif，共三个规格，分别为1.25ml:126.1mg(相当于氟康唑100mg)、2.5ml:252.3mg(相当于氟康唑200mg)和5ml:504.5mg(相当于氟康唑400mg)。

美国辉瑞公司上市的新一代抗真菌药物，氟代三唑类广谱抗真菌药，抗菌谱和酮康唑相似，长效，对深部感染真菌药有效，抗真菌作用强，口服吸收良好。主要用于白色含球，念珠球菌病和隐球菌病，对癌症患者的口咽念珠菌感染也有效；其作用机理是抑制真菌细胞膜必要成分麦角甾醇合成酶，使麦角甾醇合成受阻，破坏真菌细胞的完整性，从而影响真菌的生长、繁殖。对白色念珠菌、须发癣菌、犬小豹子菌、絮状表皮癣菌、鼠球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、烟曲霉菌等真菌有极强的抗菌作用。

福司氟康唑为氟康唑的前体药物，福司氟康唑在体内能代谢为氟康唑而发挥药效作用，其水溶性优于氟康唑，同等给药量，福司氟康唑只需要很小体积，从而降低容量负荷。

目前，已有专利公开了福司氟康唑的制备方法，例如中国专利CN1210540A，但还未见任何关于福司氟康唑晶型的报道。对于药品而言，不同的晶型可能存在不同的理化性质，如溶解度、熔点、稳定性等，这些性质直接会影响药物制剂的稳定性、溶解性，甚至影响最重的临床疗效。

因此，对福司氟康唑的晶型的制备和研究是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种福司氟康唑的多晶型及其制备方法。

本发明提供了福司氟康唑多晶型，所述的晶型1的X射线粉末衍射图中，2θ衍射线角在11.480±0.2、11.900±0.2、14.260±0.2、16.540±0.2、17.460±0.2、20.759±0.2、21.819±0.2、22.540±0.2、22.939±0.2、23.860±0.2、24.560±0.2、25.801±0.2、26.080±0.2、26.601±0.2、32.519±0.2、49.260±0.2的位置对应有特征衍射峰。

所述的晶型2的X射线粉末衍射图中，2θ衍射线角在11.520±0.2、11.940±0.2、13.179±0.2、14.260±0.2、16.560±0.2、17.479±0.2、19.801±0.2、20.761±0.2、21.820±0.2、22.540±0.2、22.960±0.2、23.480±0.2、23.880±0.2、24.159±0.2、24.579±0.2、26.060±0.2、28.439±0.2、28.880±0.2、35.380±0.2、49.380±0.2位置有特征衍射峰。

在有机化合物晶体领域，XRPD图谱分析是对晶体进行定性分析的常用方法，然而XRPD图谱中提供的信息量大，可能还会包括杂质峰等干扰信息。因此，为了准确鉴别晶体，本发明在XRPD图谱中选取了数个具有代表性的峰作为特征峰用以表征本发明的晶体结构。

本发明在选择特征峰时综合考虑了d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素。本发明最优选的特征峰不仅属于图谱中相对低角度的峰（2θ小于36°且涵盖了大部分特征峰），同时，本发明选择的吸收峰具有完整且明显的峰形、强度相对较高，非常易于作为特征峰被区别、鉴定。而X射线粉末衍射图中的其他峰，峰形不佳，峰强度极低，其中可能会包括杂质峰干扰信息，因此本发明中未将其作为本晶型的特征峰专名列出。

本发明X射线粉末衍射采用Cu Kα 辐射源。

本发明所述晶型1的X射线粉末衍射如图1所示。

本发明所述晶型2的X射线粉末衍射如图2～10所示。

本发明还提供了上述福司氟康唑多晶型的制备方法，它包括如下制备方法：

制备方法1：取福司氟康唑，加入醇/水体系，加热溶解后，再加入活性炭脱色，过滤，滤液搅拌或静置自然冷却至室温，再于-5±5℃条件下搅拌或静置，过滤，干燥，得福司氟康唑晶型1。