[发明专利]一种卡格列净的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别涉及一种卡格列净的制备工艺。 

背景技术

卡格列净化学名为“(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物”。 

鉴于糖尿病是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，对于降糖药物的研发早已成为国际药学界的焦点之一。传统的降糖药作用机制主要集中于增加胰岛素释放，增加胰岛素敏感性，抑制肠道吸收葡萄糖，减少胰高血糖素分泌，增加组织和肌肉对葡萄糖的利用，减少肝糖异生及肝糖输出等。SGLT是一类在小肠黏膜(SGLT1)和肾近曲小管(SGLT2和SGLT1)中发现的葡萄糖转运基因家族。SGLT2是一种低亲和力的转运系统，其在肾脏中特异性的表达并且在近曲小管的肾脏血糖重吸收中发挥非常重要的作用。SGLT2转运重吸收葡萄糖的90％，SGLT1只占10％。因此抑制SGLT2的活性，加强葡萄糖在肾脏的排泄，是研发抗糖尿病药物的新靶点和新思路。选择性地抑制SGLT2，即通过增加尿糖的排出来治疗II型糖尿病患者，是一种创造性的治疗策略。 

SGLT2作为新的抗糖尿病药物靶点，有以下几个优点：(1)降糖机理与胰岛素无关，可用于几乎所有的包括胰岛素抵抗的糖尿病病人；(2)发生低血糖风险低；(3)通过从尿中排除葡萄糖达到能量的负平衡；不增加糖尿病病人体重(糖尿病病人常伴有肥胖，且多种抗糖尿病药物可增加病人体重)，甚至可降低肥胖病人的体重，因此SGLT2抑制剂有可能成为减肥药；(4)SGLT2特异性分布在肾脏，抑制SGLT2对其它组织、器官无显著影响。 

卡格列净(通用名：Canagliflozin,商品名:Invokana)是强生旗下杨森制药公司生产的降糖药物，于2013年3月29日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于用于2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。Invokana(卡格列净)是一种新类型的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂药物，也是在美国获批的首个SGLT2类型糖尿病药物。该药于2013年11月15日也获得了欧盟委员会的批准。 

相对传统的糖尿病治疗药物，卡格列净的疗效作用优势明显，尤其难得可贵 的是，其副作用很小。已有临床资料表明，在降低血糖方面，卡格列净优于默沙东的西格列汀(Januvia)及传统治疗药物格列美脲(glimepiride)和二甲双胍。同时，卡格列净减肥作用更显著；而与格列美脲相比，卡格列净引发的低血糖事件远少的多。 

WO2009035969(公开了一种合成路线,该路线的步骤为：以2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩为起始物料，在存在烷基锂的情况下，生成含有糖苷键α和β两种构型的卡格列净，卡格列净为β构型。制备过程中以生产β构型的卡格列净为主，但是不可避免生成有α构型的杂质。公开的专利中将卡格列净进行羟基的乙酰基保护，然后脱保护，再经重结晶获得β构型的卡格列净。但是该方法增加了两步反应，降低了收率，且并未能有效降低卡格列净中α构型杂质的含量。 

发明内容

本发明目的在于提供一种制备卡格列净的方法，该工艺起始原料易得，收率较高，纯化效果好，本方法包括如下工艺步骤： 

a、在惰性气体保护下，以THF为溶剂，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩于低温下与有机锂试剂和葡萄糖酸内酯反应，以生成化合物1，直接用于下步反应； 

b、步骤a中混合物经甲磺酸催化，与甲醇反应，萃取得化合物2粗产品； 

c、化合物2粗产品与三烷基硅烷和三氟化硼乙醚反应，以产生化合物3。 

工艺路线如下： 

具体工艺步骤操作如下： 

步骤a是在惰性气体保护下，以THF为溶剂，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩于低温下与有机锂试剂和葡萄糖酸内酯反应，以生成化合物1。步骤中所采用的有机锂试剂可以是甲基锂、苯基锂或丁基锂，其中最常用的是正丁基锂，反应温度是在-78℃下进行，所得混合物直接用于下步反应。 

步骤b是步骤a中混合物经甲磺酸催化，与甲醇反应后，所得浓缩物与三烷基硅烷和三氟化硼乙醚反应，以产生化合物2。该步骤中初始反应温度仍维持在-78℃下滴加甲磺酸的甲醇溶液，滴加完毕后升至室温反应过夜，再萃取洗涤干燥后浓缩，得化合物2的粗产品。