[发明专利]抗IL-17A单克隆抗体及其制备与应用有效
申请号: | 201410178841.1 | 申请日: | 2014-04-30 |
公开(公告)号: | CN103936854A | 公开(公告)日: | 2014-07-23 |
发明(设计)人: | 刘志刚;刘方杰;周俊杰;张雷;彭博;郭晶晶;白先宏 | 申请(专利权)人: | 北京精益泰翔技术发展有限公司;北京东方百泰生物科技有限公司 |
主分类号: | C07K16/24 | 分类号: | C07K16/24;C12N15/85;C12N5/10;A61K39/395;A61P37/02;A61P17/06;A61P19/02;A61P19/08;A61P29/00 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | il 17 单克隆抗体 及其 制备 应用 | ||
技术领域
本发明涉及抗体工程技术领域,特别涉及一种抗IL-17A的单克隆抗体及其制备方法与应用。
背景技术
白细胞介素IL-17A是一种重要的炎症细胞因子,与炎症、肿瘤、过敏性疾病、自身免疫性疾病等的发生发展有着密切关系,在体内主要由CD4+T细胞(如Th17细胞)产生,也可由巨噬细胞、星形细胞、Langerhans细胞和肥大细胞分泌,其受体广泛表达于成纤维细胞、角化细胞、巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞、上皮细胞、软骨细胞及成骨细胞。因此,由IL-17A/Th17介导的免疫反应是全身性的,由此引发的炎症反应主要表现为中性粒细胞浸润。类风湿性关节炎等自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生过程中也都有此免疫反应参与。
类风湿性关节炎(RA)是一种常见的以累及周围关节为主的多系统性炎症的自身免疫性疾病。其特征为对称性的大小关节滑膜的炎性反应。起初症状包括指关节肿胀疼痛,并且在关节部位有晨僵。滑膜炎持久反复发作,导致关节软骨和骨质破坏,关节功能障碍,终致残废。类风湿性关节炎属于难治性疾病,发病率高,致残率高,严重危害人类健康。据最近报道,我国的患病率为0.2-0.93%(Zeng QY,Chen R,Darmawan J,et al.Rheumatic diseases in China[J].Arhritis Res Ther,2008,10(1):R17),是造成我国人群丧失劳动力和致残的重要因素之一。因而RA的早期诊断和及时治疗对控制该病的病情非常重要。
IL-17A上调滑膜成纤维细胞产生炎性细胞因子和前列腺素,促进滑膜成纤维细胞核关节软骨细胞产生MMP(基质金属蛋白酶),其在破骨性骨再吸收中可能有作用。IL-17A的不当或过度产生与多种疾病或病症的病理学相关联,所述疾病或病症例如为类风湿性关节炎,骨关节炎、骨侵蚀、腹膜内脓肿与粘连、炎性肠病、同种异体移植排除、牛皮癣、某些类型的癌、血管发生、动脉粥样硬化和多发性硬化(Witkowski等人,Cell.Mol.Life Sci.61:567-579.2004)。
IL-17A与促炎应答的诱导有关,且诱导或介导多种其他细胞因子、因子和介质的表达,包括组织坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-8、IL-1β、粒细胞集落刺激因子、前列腺素E2、IL-10、IL-12、IL-1R拮抗剂、白血病抑制因子和溶基质蛋白酶等。IL-17A还诱导软骨细胞核人关节炎外植体中的氧化氮。通过其在T细胞介导的自身免疫中的作用,IL-17A诱导细胞因子、趋化因子和生长因子的释放,是嗜中性粒细胞积聚的重要局部协调物,并且在软骨和骨破坏中起作用。
诸多研究证实,在健康者体内,IL-17A在外周血单核细胞(PBMCs)中的表达水平正 常,但在免疫性疾病或炎症患者体内其水平明显升高,而使用特异性抗IL-17A抗体治疗,可减轻炎症。所以,开发靶向IL-17A/Th17免疫反应的特异性抗体,对于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的有效治疗具有重大意义。IL-17A中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎(autoimmune encephalomyelitis)中降低疾病发病率和严重性(Komiyama,Y.等,免疫学杂志(J.Immunol.)177(2006)566-573)。IL-17A在MS患者脑脊髓液中过量表达(Hellings,P.W.等,美国呼吸细胞分子生物学杂志(Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.)28(2003)42-50;Mstusevicius,D.等,多发性硬化(Multiple Sclerosis)5(1999)101-104;W02005/051422)。此外,IL-17A中和抗体降低小鼠胶原蛋白诱导的关节炎RA模型的严重性和发病率,并且高水平的IL-17A可在来自于RA患者的发炎关节的滑膜液中检测到(Ziolkowska,M.等,免疫学杂志(J.Immunol.)164(2000)2832-2338;Kotake,S.等,临床研究杂志(J.Clin.Invest.)103(1999)1345-1352;Hellings,P.W.等,美国呼吸细胞分子生物学杂志(Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.)28(2003)42-50)。
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