[发明专利]一种美沙拉秦缓释颗粒剂及其制备方法

说明书

[技术领域]

本申请涉及一种药物新制剂，具体地说，涉及一种美沙拉秦缓释颗粒剂，本申请还提供该缓释颗粒剂的制备方法。属于药物制剂领域。 

[背景技术]

炎症性肠病(Inflammaory bowel disease,IBD)包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)和克罗恩氏病(Crohn’s disease，CD)，溃疡性结肠炎是最常见的直肠、结肠炎性疾病，肠道局部表现为连续性、弥漫性黏膜和黏膜下炎性改变，可形成肉眼可见的糜烂和溃疡，临床表现为黏液脓血便。其病因和确切的发病机理目前仍不清楚。一般认为是在遗传物质基础上，由于抗原刺激和体内免疫系统的激活，各种环境因素相互作用而引起的一种以肠道炎症为主要表现的慢性疾患。据国外权威机构统计数据表明，全球溃疡性结肠炎的发病率一般为5～8例/10万人，流行区域较高的是北美和欧洲地区。欧美国家UC的发病率为10～20例/10万人，患率超过200例/l0万人，与之相比，亚洲国家的发病为1～2例/10万人，患病率为4～44例/10万人。其发生率可高达100例/10万人。近年来，随着工业化水平的提高，我国溃疡性结肠炎的发病率已有上升趋势，而久治不愈、反复发作或难治的病例已成为临床中的难题。 

目前，临床上治疗UC的药物主要有氨基水杨酸类、激素、免疫抑制剂、抗生素、肝素等。随着药物研究的进步，氨基水杨酸制剂已由柳氮磺吡啶发展为巴柳氮、奥沙拉嗪、美沙拉秦(5-氨基水杨酸，5-aminosalicylic acid，5-ASA)四个品种，氮磺吡啶、巴柳氮和奥沙拉秦均为美沙拉秦的前体药物，在体内酶的作用下释放出美沙拉秦，而发挥治疗作用。临床治疗学认为溃疡性结肠炎是无法根治的，需反复治疗或维持治疗，从而使氨基水杨酸制剂成为不可缺少的品种。国外临床研究表明，选用氨基水杨酸类药物进行维持治疗可使复发率减少至25％。 

自20世纪40年代初用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，SASP、SAZ)治疗UC有效以来，已成为治疗轻中度病例的主药，也是维持缓解最为有效的一类药物。其作用机制为抑制结肠粘膜释放白三烯，清除活性氧等损伤因子，抑制激活的白细胞产生这些物质。SASP系5-氨基水杨酸与磺胺吡啶(sulphapyridine，SP)以偶氮键相连的化合物，口服后有15％直达结肠，在肠内细菌偶氮还原酶的作用下，裂解为5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺嘧啶(SP)。5-氨基水杨酸是起治疗作用的活性成分，不良反应多数是由磺胺吡啶引起，如磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害、胰腺炎和精子动力异 常等不良反应，患者不能耐受SASP，限制了其在临床的应用。 

为了发挥柳氮磺胺吡啶的治疗作用又消除由于磺胺吡啶的存在带来的不良反应，人们考虑只选择其活性成分5-氨基水杨酸即美沙拉秦作为其替代品，它能够抑制肠巨噬细胞的移动及外周血和肠淋巴细胞产生免疫球蛋白，还可通过清除氧自由基而抑制脂肪酸过氧化达到治疗效果。临床研究实验表明：病例组应用美沙拉秦口服制剂总有效率为89.28％，显效率为57.14％，与对照组比较均有显著性差异(P<0.05)，柳氮磺胺吡啶虽然为治疗UC的有效药物，但约20％的患者因磺胺类过敏或不能耐受而停用；其最大剂量为4-6g/d，而美沙拉秦最大剂量为4g/d，相当于柳氮磺胺吡啶10g。 

美沙拉秦化学名称为5-氨基水杨酸，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有显著的消炎作用，而不是进入血液循环后发挥作用，是世界公认的治疗溃疡性结肠炎的急性发作的首选药物，疗效优于柳氮磺吡啶。美沙拉秦直接口服可被胃和小肠迅速吸收，不能到达结肠部位。因此应该减少在上胃肠道的吸收，使其定位到末端回肠或结肠释放药物，才能保持病变肠段有效的药物浓度。