[发明专利]一种以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的双通道抑制剂

权利要求书

1.一种以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的双通道抑制剂，化学名称为1-(2-氨基)乙基-3-(3-(4-甲氧基)苯基)丙烯基吲哚-2-酮盐酸盐，具有结构式(Ⅰ)的化合物：

2.权利要求1所述的一种以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的双通道抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)N-苯基乙二胺(2)的合成:

以甲苯为溶剂，2-溴乙胺氢溴酸盐和苯胺(1)加热回流14-18h，冷却，经萃取、洗涤、纯化，得到化合物(2)N-苯基乙二胺；2-溴乙胺氢溴酸盐和苯胺(1)的摩尔比为1：(1.5～2.5)；

2)N-叔丁氧羰基-N’-苯基乙二胺(3)的合成:

以甲醇为溶剂，将步骤1)制得的N-苯基乙二胺(2)和二叔丁基碳酸酯混合，反应3-5h，得到化合物(3)N-叔丁氧羰基-N’-苯基乙二胺；N-苯基乙二胺(2)和二叔丁基碳酸酯的摩尔比为1：(1～1.5)；

3)N-(2-(N’-氯乙酰基)苯氨基)乙基氨基甲酸叔丁醇酯(4)的合成：

将步骤2)制得的N-叔丁氧羰基-N’-苯基乙二胺溶于二氯甲烷，加入三乙胺并冷却至0oC，搅拌下滴加入氯乙酰氯，反应2-4h，将反应液倒入乙酸乙酯中，洗涤，干燥，得到化合物(4)；N-叔丁氧羰基-N’-苯基乙二胺(3)、三乙胺、氯乙酰氯的摩尔比为(1～1.5)：(1～1.5)：1；

4)N-(2-氧代吲哚-1-基)乙基氨基甲酸叔丁醇酯(5)的合成：

在氮气保护下，向醋酸钯、2-(二叔丁基膦基)联苯、步骤3)制得的化合物(4)中，加入无水三乙胺和无水甲苯，70-90oC反应14-18h，冷却，用乙酸乙酯稀释，过滤，浓缩，纯化，得到化合物(5)N-(2-氧代吲哚-1-基)乙基氨基甲酸叔丁醇酯；醋酸钯、2-(二叔丁基膦基)联苯、化合物(4)、无水三乙胺、无水甲苯的摩尔比为2:1:(1～2)：(2～4):(1～3)；

5)5-(4-甲氧基)苯基亚甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁唑烷-4,6-二酮(7)的合成：

以乙醇为溶剂，对甲氧基苯甲醛(6)、丙二酸环(亚)异丙酯、哌啶混合，室温下搅拌反应过夜，过滤，洗涤，得到化合物(7)；对甲氧基苯甲醛(6)、丙二酸环(亚)异丙酯的摩尔比为(1～1.5)：(1～1.5)；

6)1-(2-氨基)乙基-3-(3-(4-甲氧基)苯基)丙烯基吲哚-2-酮盐酸盐的合成：

以二氯甲烷为溶剂，加入化合物(7)，在酸的存在下，于0oC滴加硼氢化钠，反应得到化合物(8)；化合物(7)与硼氢化钠的摩尔比为1:(3～4)；

以四氢呋喃为溶剂，加入化合物(8)、苯基硅烷、三乙胺，反应15-30min，洗涤，纯化，得化合物(9)；化合物(8)、苯基硅烷、三乙胺的摩尔比为1：(2～4)：(1.5～3)；

将化合物(9)和哌啶加入到化合物(5)的乙醇悬浮液中，加热至70-90oC反应1-2h，将反应液冷却至室温，过滤得化合物(10)；化合物(9)、哌啶、化合物(5)的摩尔比为(1～2)：(0.2～0.4)：1；

将Boc保护的化合物(10)溶于乙酸乙酯，然后加入二氧六环-HCl，反应1-3h，出现悬浮物，过滤，洗涤，即得；化合物(10)与二氧六环-HCl的摩尔比为(1～2):(1～2)。

3.如权利要求2所述的一种以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的双通道抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，萃取、洗涤、纯化的操作，具体为：加入水以及50％的KOH水溶液，静置分层；用饱和NaCl洗涤水相并用二氯甲烷萃取数次；合并有机相后用饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤后蒸干，柱层析法进行纯化。

4.如权利要求2所述的一种以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的双通道抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，氯乙酰氯的加入方式为：先滴加氯乙酰氯加入量的80％，反应1.5-3小时后，再滴加剩余20％的氯乙酰氯，反应30-60分钟。

5.如权利要求2所述的一种以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的双通道抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，过滤、浓缩、纯化的具体操作为：采用硅藻土过滤，滤液旋干浓缩，得产物粗品，粗品经硅胶色谱进行纯化。