[发明专利]一种以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的双通道抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的双通道抑制剂,具体地，本发明提供了1-(2-氨基)乙基-3-(3-(4-甲氧基)苯基)丙烯基吲哚-2-酮盐酸盐及其制备方法，可用作以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为双靶点的双通道抑制剂，可用于治疗癌症，属于医药化学技术领域

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病，浸润与转移是其基本特征之一，也是临床治疗失败致病人死亡的主要原因。目前，临床缺乏有效的抗肿瘤转移药物。而已有药物多数对肿瘤选择性差，疗效低，毒副作用大等。研究有效抗癌与抗转移药物已经成为肿瘤化疗中亟待解决的问题，对肿瘤转移的信号转导研究及基于靶点为基础的化学小分子化合物设计是解决这些问题的有效途径之一。

信号传导通路特异性表达可以促进癌细胞的生存和生长，如Raf/MEK/ERK(细胞外信号调节激酶)和PI3K(磷脂酰肌醇(-3)激酶)/Akt级联反应。Raf/MEK/ERK通路是进化保守的丝裂原活化蛋白激酶通路的一种，在促进细胞增殖和抑制凋亡的过程中发挥重要作用。在被生长因子，血清，细胞活素及渗透应力激活之后，ERK可以磷酸化并调节许多底物，如细胞骨架蛋白，激酶和转录因子等。这些反应终会改变基因的表达和细胞的增殖，分化，存活过程。Roberts,P.J.等研究表明，该通路在不同水平的异常激活与许多人类肿瘤的生成密切相关，尤其是黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌和白血病(Oncogene2007,26,3291-3310)。而PI3K/Akt信号通路在癌症的发展过程中发挥重要作用。相对于癌症发展过程中的其他通路，PI3K/Akt通路中更常见的形式为基因畸变，该通路信号可通过凋亡前体和凋亡因子，mTOR，GSK-3(糖原合成激酶-3)，p53等一些下游效应器调节细胞的许多基础功能如细胞生长，增殖，存活，凋亡，代谢等。人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)是PI3K/Akt的负性调节因子，通过将PIP3脱磷酸化而发挥作用。Paz-Ares,L.等研究证实，PTEN可通过遗传或者后天修饰而在人类原发性或转移肿瘤中失去其活性(Clin.Transl.Oncol.2009,11,572-579)，在人类许多癌症中均可检测到PI3K和Akt的变异和/或激活。

值得注意的是，这两个信号通路可相互协同作用来调节细胞凋亡和变异细胞的存活。这两个信号通路均可磷酸化和调节许多共同的下游效应器包括调节细胞存活和凋亡的因子，如CREB，Bad，Bim和caspase9等。越来越多的证据表明这两个途径之间的作用可相互干扰并且存在一个反馈调节机制，Carracedo,A.等研究证实，在转移癌病人及癌细胞系和前列腺癌动物模型中，mTOR抑制剂的应用会激活Raf/MEK/ERK途径，这一现象即暗示了在Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt之间存在反馈调节机制(J.Clin.Invest.2008,118,3065-3074)。然而，这一机制的存在可能会导致对以某一单一途径为靶点的药物的耐药性。在人前列腺癌晚期患者中Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt的频繁激活也证实了这一结论。更重要的是，体内和体外实验都表明这两个途径的相伴中断可以协同激活癌细胞的凋亡，提示人们可以同时以这两条途径为靶点进行临床药物治疗的研究。然而，据我们所知，目前所有的组合靶疗法都是应用分别以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的抑制剂的联合用药，而联合用药会使药物的用量增加,对人体的毒性增大,并提高了耐药的发生概率。但尚未发现可以同时抑制此两条途径的单体小分子物质。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的双通道抑制剂，化学名称为1-(2-氨基)乙基-3-(3-(4-甲氧基)苯基)丙烯基吲哚-2-酮盐酸盐，该双通道抑制剂提高了效价并降低了耐药的发生概率，降低了毒性，改善了病人依从性。

本发明的另一目的是提供该双通道抑制剂的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种以Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt为靶点的双通道抑制剂，化学名称为1-(2-氨基)乙基-3-(3-(4-甲氧基)苯基)丙烯基吲哚-2-酮盐酸盐，具有结构式(Ⅰ)的化合物：

所述双通道抑制剂的制备方法，包括以下反应步骤：

1)N-苯基乙二胺(2)的合成: