[发明专利]一种合成维兰特罗中间体及其盐的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学合成领域，特别涉及一种维兰特罗中间体及其盐的制备方法。

背景技术：

β₂-肾上腺素受体激动剂是临床上应用最为广泛的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物。目前市场上可得到的β₂-肾上腺素受体激动剂最长作用持续时间为12小时，这就导致了每天需给药两次。近十几年来，开发具有高效力、高选择性、起效快、作用时间长、每天给药一次的β₂-肾上腺素受体激动剂引起了医药行业的高度关注。三氟甲磺酸维兰特罗是由葛兰素集团有限公司开发的一种新型超长效β₂-肾上腺素受体激动剂，于2013年12月18日获美国FDA批准上市，其药品名称为Anoro Ellipta。

维兰特罗的化学名称是4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚，其结构式如下：

                                                                         

目前文献报道的手性维兰特罗的合成方法主要有以下两种：

1、参考文献J. Med. Chem. 2010,53,4522-4530和专利WO2003024439，合成路线如下：

2、参考文献J. Med. Chem. 2010,53,4522-4530和专利WO2003024439，合成路线如下：

以上两条路线均是将关键性中间体化合物Ⅹ经胺烷基化后再进行脱保护得到目标化合物Ⅰ。在制备关键性中间体化合物Ⅹ的工艺过程中使用剧毒手性噁唑硼烷作为催化剂，价格昂贵，对环境污染严重且无法回收利用，生产成本高；同时该工艺过程所使用的还原剂硼烷-二甲硫醚四氢呋喃溶液具有反应活性高的缺点，需使用特殊设备。另外，在整个合成工艺中用到大量的氢化钠，氢化钠在反应过程中会放出大量的热，并且氢化钠的使用和储存条件苛刻，存在工业生产安全隐患，不利于工业化生产。

Laurus Labs 有限公司对上述合成工艺进行了改进，参考专利WO2014041565，其合成路线如下：

虽然该合成工艺将氢化钠换成叔丁醇钾，降低了工业生产安全隐患，但制备关键性中间体化合物Ⅹ的工艺过程中仍使用剧毒手性噁唑硼烷作为催化剂，环境污染问题和生产成本高的问题仍未解决。

发明内容：

对于上述文献报道的不足，本发明提供一种制备维兰特罗中间体及其盐的方法，该方法成本低，工艺简单，环保，利于工业化生产。

为实现上述目的，本发明技术方案主要包括以下步骤：

环氧化合物Ⅳ(制备方法见Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23(5), 2013，1548-1552和专利CN101684074A)与胺类手性助剂Ⅵ反应得到手性化合物Ⅴ。

 

其中，胺类手性助剂为S-苯乙胺类或S-萘乙胺类，常用的胺类手性助剂有S-(α)-甲基苄胺、(S)-2-甲氧基-1-苯乙胺、S-(-)-N-苄基-1-苯乙胺、S-(-)-1-(1-萘基)乙胺等。

上述步骤中，环氧化合物Ⅳ与胺类手性助剂Ⅵ发生开环反应，得到手性化合物Ⅴ。该反应溶剂为极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等；醚类，如四氢呋喃；N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈。环氧化合物Ⅳ与胺类手性助剂的摩尔比为1：1.1~1.5。反应温度控制在室温~120℃。化合物Ⅴ采用与酸形成结晶盐的方式从混合物中分离出来，通常采用的酸为有机酸或无机酸，无机酸如盐酸，有机酸为甲磺酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、草酸、马来酸、樟脑磺酸、柠檬酸、萘磺酸或苯甲酸等。结晶溶剂包括C₁~C₄烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；酯族；芳族烃，如甲苯或苯；杂环，如四氢呋喃；水性溶剂，如水；优选的溶剂为醇和水。结晶温度为0~80℃。

本发明提供了一种合成维兰特罗中间体及其盐的方法，结合现有技术，化合物Ⅴ经进一步反应合成维兰特罗。本发明的方法所用试剂价廉易得，避免使用有剧毒的手性噁唑硼烷作催化剂，降低了成本，减少了环境污染。

下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。

具体实施方式：

实施例一