[发明专利]一种艾塞那肽的18F标记物及制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于放射性药物标记领域，具体涉及一种艾塞那肽的¹⁸F标记物及制备方法和应用。

背景技术

胰岛素瘤(Insulinoma)又称胰岛β细胞瘤，是一种以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖症候群为特征的疾病，为器质性低血糖症中较常见的病因。其中90％的肿瘤位于胰腺内，在胰腺头、体、尾各部位发生的几率基本相同。有创性检查如腹腔动脉造影和经皮肝穿刺门静脉系统置管分段取血测胰岛素法存在并发症的风险。由于胰岛素瘤直径平均小于2cm，而常规的CT或MRI诊断的灵敏度仅为50-70％，对于胰岛素瘤的无创诊断常常会有偏差，因此临床上迫切需要一种更为灵敏的无创胰岛素瘤显像方法。

分子影像学是近年来由医学影像技术和分子生物学相结合发展起来的学科，可在活体分子水平上进行生理、病理过程无创和实时成像，对疾病早期诊断和疗效判断，以及疾病发生和发展的生物学特性研究等方面有重要作用。以单光子断层扫描(SPECT)和正电子断层扫描(PET)为代表的核医学显像技术是目前临床应用较成熟的分子影像技术，与传统解剖学影像技术相比，具有灵敏度高、分辨率优、用量微、可定量、以及提供脏器的功能和代谢信息等优点。

肽受体在多种疾病尤其肿瘤中高度表达，放射性核素(^99mTc，¹¹¹In，¹⁸F等)标记的受体特异性多肽SPECT或PET可进行肿瘤显像，同时量化肽受体的表达，为临床医生评估肿瘤的恶性程度及预后，制定疾病的治疗方案提供重要的帮助。

临床上常规用于胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断的放射性多肽类受体 显像剂一般采用生长抑素受体(SSTR)分子探针和¹¹¹In标记的奥曲肽(¹¹¹In-DTPA-octreotide)，这也是临床上应用最为普遍的放射性多肽类受体显像剂。但¹¹¹In-DTPA-octreotide仅适于SSTR过度表达的肿瘤，对于SSTR表达缺失或不足的神经内分泌肿瘤如胰岛素瘤的诊断，其诊断敏感性低于50％。因此，针对不同肿瘤中特定肽受体的高表达，选择合适的肽类分子探针进行肿瘤显像可以提高诊断的准确性和敏感性。

分子生物学研究显示，胰岛素瘤中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体过度表达(8000-10000dpm/mg)，特异性GLP-1受体分子探针为胰岛素瘤无创靶向显像提供了可能。Gotthard等最初对GLP-1进行放射性碘标记，制得GLP-1受体分子探针¹²³I-GLP-1，并应用于胰岛素瘤显像研究。结果表明 ¹²³I-GLP-1虽可被鼠源性胰岛素瘤RINm5F摄取，但标记效率低，体内稳定性差，放射性核素易清除，肿瘤/背景摄取比值偏小，临床应用受限。

艾塞那肽(Exenatide、Exendin-4)是从动物唾液中分离得到的一种多肽激素，由39个氨基酸残基组成(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gly-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)，其与GLP-1有53％的同源性。与天然GLP-1相比，艾塞那肽具有较强的二肽基酶抗性，可以在体内更持续，稳定的发挥GLP-1的效应。¹¹¹In标记的Exendin-4(¹¹¹In-DOTA-exendin-4)与GLP-1受体高度特异性亲和，可定位转基因小鼠Rip1Tag2中体积较小的胰岛素瘤。临床试验表明¹¹¹In-DOTA-exendin-4SPECT成功检测出6名患者体内CT无法显示的胰岛素瘤。但¹¹¹In-DOTA-exendin-4在肾中被高度保留，这不仅额外增加了正常器官的辐照剂量，而且为了确证结果，早期扫描为阴性的患者还必须在3-7天后进行延迟显像，也延迟了病症的诊断。