[发明专利]一种制备贝洛替康的方法

说明书

技术领域

本发明涉及式（I）的(20S)-7-[2-(异丙基氨基)乙基]喜树碱盐酸盐，即抗肿瘤药物贝洛替康的制备方法。

                                                

（I）

背景技术

喜树碱是从植物喜树中分离得到的一种天然生物碱，该化合物及其衍生物因可以抑制拓扑异构酶（I）而具有抗肿瘤活性。目前，已有若干种喜树碱类衍生物应用于抗肿瘤临床，其中，式（I）化合物(20S)-7-[2-(异丙基氨基)乙基]喜树碱盐酸盐，即贝洛替康，已用于治疗小细胞肺癌和卵巢癌。

式（I）化合物，根据文献Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 6, P845的报道，可用如下全合成方法制备：

  i) i-PrNH₂, (CH₂O)_n, HCl, ii) CbzCl, Et₃N, iii) Na₂S₂O₄, iv) p-TsOH。

其中，式（II）化合物需另用手性催化方法制备，因此实际制备过程步骤多，总收率低，不利于工业化生产。

文献J. Heterocyclic Chem. Vol. 37, P1141报道了利用天然产物喜树碱作为原料，半合成式（I）化合物的制备方法，仅需甲基化、胺甲基化两步反应，总收率约40%，具有较高的实用价值。具体合成路线如下：

 i) FeSO₄, H₂SO₄, AcOH, t-BuOOH, H₂O, ii) i-PrNH₂, HCl, DMSO。

发明内容

本发明的目的在于提供一种条件温和、操作简便、且具有较高经济性的贝洛替康半合成制备方法。本发明通过以下反应及纯化步骤实现：

i) 甲基源化合物, FeSO₄, H₂SO₄, H₂O₂, H₂O,

ii) 亚甲基源化合物, i-PrNH₂, 酸, 极性溶剂, 加热.

其工艺步骤包括：

①    将天然喜树碱与硫酸亚铁盐、硫酸水溶液和甲基源化合物混合均匀，在冷却条件下向其中滴加过氧化氢，进行自由基甲基化反应；

② 将步骤①的反应产物萃取纯化；

③ 将步骤②所得的化合物与异丙基胺、酸和亚甲基源化合物于极性溶剂中混合均匀，加热条件下进行曼尼希反应；

④ 将步骤③的反应产物与未反应的原料分离，经成盐结晶，得贝洛替康。

步骤①所述甲基源化合物为乙醛水溶液、三聚乙醛、四聚乙醛或丙酮，优选四聚乙醛或丙酮；用量为2-10摩尔当量，优选3-5摩尔当量。

步骤①所述冷却条件为-10℃至25℃，优选0℃至5℃。

步骤③所述亚甲基源化合物为甲醛水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛，优选三聚甲醛；用量为1-5摩尔当量，优选2-3摩尔当量。

步骤③所述极性溶剂为质子性极性溶剂（如水、醇、质子酸等）或非质子性极性溶剂（如四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等），优选使用质子性极性溶剂，特别的，优选使用水、甲醇、乙醇或乙酸。

步骤③所述加热条件为所用极性溶剂的沸点温度，优选80℃至110℃。

步骤②所述的酸为有机酸或无机酸。有机酸是甲酸或乙酸，无机酸是如盐酸、硫酸或磷酸。

本发明的优点：本发明与已有报道的半合成制备方法比较，具有原料成本较低、能耗少、可控性强等优点。

 

具体实施方式

本发明工艺步骤包括：

①    将天然喜树碱，即式（III）化合物与一定量的硫酸亚铁盐、硫酸水溶液、甲基源化合物混合均匀，冷却条件下向其中滴加过氧化氢，进行自由基甲基化反应；

②    将步骤①反应产物萃取纯化，得式（IV）化合物；

③    将式（IV）化合物与一定量的异丙基胺、酸、亚甲基源化合物于极性溶剂中混合均匀，加热条件下进行曼尼希反应；